Un ensayo de fase 1 de infusión de células NK CIML para la recaída de la enfermedad mieloide después del trasplante de células hematopoyéticas

Criterios de inclusión:

• Recaída o persistencia posterior al trasplante de AML, MDS (incluyendo JMML) o MPN (CMML, mielofibrosis o MDS/MPN). La recaída o persistencia de la enfermedad se definirá como cualquier enfermedad medible por morfología, citometría de flujo, pruebas validadas para enfermedad residual mínima o mutaciones definitorias de enfermedad en la médula ósea, o sitios extramedulares privilegiados no inmunes.
• Persistencia de la enfermedad dentro de las 4 semanas previas a la infusión planificada de células NK y al menos 2 semanas después de completar la reducción gradual de la inmunosupresión siempre que sea > 2 meses después del trasplante de células madre para pacientes adultos y pediátricos. Si 2 semanas después de completar la reducción gradual de la inmunosupresión aún se encuentran dentro de los 2 meses posteriores al trasplante de células madre más reciente, entonces la quimioterapia con fludarabina/ciclofosfamida debería comenzar no antes de al menos 2 meses después del trasplante. En el caso de los adultos, se permite la persistencia de la enfermedad después de un segundo trasplante, siempre que el trasplante más reciente haya sido un trasplante de células madre haploidéntico o compatible con HLA. En la cohorte pediátrica, se permite la persistencia o recurrencia de la enfermedad después de un segundo trasplante siempre que el trasplante más reciente haya sido un SCT de donante emparentado o haploidéntico compatible.
• Donante original disponible (el mismo donante que se usó para el trasplante de células madre compatible con HLA o haploidéntico más reciente para adultos, o para el donante relacionado compatible más reciente o el donante haploidéntico relacionado más reciente para pediatría) que esté dispuesto y sea elegible para la recolección no movilizada.
• Edad ≥1 años.
• Estado funcional ECOG ≤2. Para los pacientes de la cohorte pediátrica, esto corresponde a un estado funcional de Lansky (pacientes <16 años) o Karnofsky (≥16 años) de ≥50.
• Quimerismo de células T ≥20% derivado de donante dentro de las 4 semanas previas a la infusión de células.
• Paciente con ≤80 % de compromiso de la médula ósea en las 4 semanas anteriores a la infusión de células. Se permite que los medicamentos como la hidroxiurea, la decitabina o la citarabina controlen el aumento de blastos entre la inscripción en el estudio y la infusión de células.
• No se permite la terapia con corticosteroides sistémicos para la EICH (≤ 5 mg de prednisona o una dosis equivalente de esteroides sistémicos para indicaciones no autoinmunes y sin EICH) durante al menos 4 semanas antes de la infusión de células. Los pacientes que toman medicamentos para la profilaxis de la EICH sistémica, como tacrolimus o sirolimus, deben suspenderlos durante al menos 4 semanas antes de la infusión de células.
• Ningún otro medicamento/tratamiento sistémico (p. ECP) para GVHD durante al menos 4 semanas antes de la infusión de células.
• Capacidad del paciente o tutor legal para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Función adecuada del órgano dentro de las 2 semanas de la infusión de células NK como se define a continuación:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN) (excepto hemólisis de Gilbert o relacionada con la enfermedad, luego < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN institucional
  • Creatinina sérica ≤2,0 mg/dL
  • Saturación de O2: ≥90% en aire ambiente
  • FEVI >40%. Si no hay evidencia clínica de un cambio en la función cardiovascular desde el momento del ECHO previo al trasplante, entonces no hay necesidad de repetirlo. De lo contrario, será necesario repetir un ECHO dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de células NK.
• Prueba de embarazo negativa solo para mujeres en edad fértil.
• Se desconocen los efectos de las células CIML NK y la IL-2 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la última administración de la dosis de IL-2.

Criterio de exclusión:

• Recaída extramedular que afecta a sitios inmunoprivilegiados (p. SNC, testículos, ojos). Otros sitios de recidiva extramedular (p. leucemia cutis, sarcoma granulocítico) son aceptables.
• Participantes que hayan recibido agentes en investigación dentro de las 4 semanas previas a la infusión de células (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), o inmunoterapia dentro de las 8 semanas previas, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes o estándar quimioterapia administrada hace más de 14 días. El uso de hidroxiurea, agentes hipometilantes, dosis bajas de citarabina o venetoclax para controlar los recuentos dentro de las 4 semanas previas a la infusión de células está permitido con la aprobación del PI del estudio, pero debería suspenderse 1 día antes de la administración de fludarabina y ciclofosfamida antes de la infusión de células NK ( siempre que no haya eventos adversos en curso atribuidos a estos agentes que impidan el inicio de la depleción de linfocitos en opinión del investigador). Los pacientes que reciben tratamiento estándar con inhibidores de FLT-3, IDH1 e IDH2 pueden continuar con este tratamiento. La terapia con inhibidores de BCRABL o inhibidores de bcl-2 debe suspenderse 2 semanas antes de la infusión de células NK y puede reanudarse después del final del período DLT.
• Antecedentes previos de infusión de linfocitos de donantes (DLI) dentro de las 8 semanas posteriores a la infusión de CIML NK. La DLI que se administró antes de este período de tiempo y que no resultó en ninguna GVHD que requiera tratamiento sistémico no es un criterio de exclusión.
• Antecedentes previos de EICH aguda grave (grado 3 o 4) o EICH activa en curso que requiera tratamiento sistémico.
• Receptor de trasplante de órgano sólido. En la cohorte pediátrica, se permite un trasplante alogénico previo de células madre HLA compatible o no compatible. En la cohorte de adultos, se permite un trasplante previo de células madre de un donante emparentado con HLA compatible o de un donante no emparentado con HLA compatible.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la IL-2 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]) y neuropatía motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave). Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto son elegibles para participar en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes que desarrollen una enfermedad crítica antes de la infusión de células NK que contraindique la administración de acondicionamiento con fludarabina y ciclofosfamida. Los pacientes que se recuperan de dicha enfermedad aún pueden ser elegibles, pero esto debe revisarse con el PI del estudio. Es posible que se requiera repetir el examen de médula ósea según el momento de la recuperación. Los pacientes que se enfermen gravemente el día planificado de la infusión de células NK quedan excluidos si la infusión de células NK no puede administrarse dentro de las 48 horas posteriores al día 0 planificado.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al riesgo teratogénico desconocido de las células NK CIML y la IL-2 y con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos por el régimen de quimioterapia Flu/Cy. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células CIML NK e IL-2, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.
• Los participantes con VIH no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes antirretrovirales utilizados en este estudio. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• Las personas con hepatitis B o C activa no controlada, VIH o HTLV-1 no son elegibles ya que tienen un alto riesgo de hepatotoxicidad letal relacionada con el tratamiento después del HSCT.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: 1. Antecedentes de otra neoplasia maligna y han tenido una remisión completa de la enfermedad durante al menos 2 años; 2. Diagnosticado y tratado en los últimos 2 años por: melanoma no metastásico, extirpado quirúrgicamente (que no necesita quimioterapia sistémica), carcinoma de células escamosas de piel y cáncer de próstata no metastásico que no necesita quimioterapia sistémica.