Faza 1 badania infuzji komórek NK CIML w przypadku nawrotu choroby szpikowej po przeszczepie komórek krwiotwórczych

Kryteria przyjęcia:

• Nawrót lub utrzymywanie się po przeszczepie AML, MDS (w tym JMML) lub MPN (CMML, zwłóknienie szpiku lub MDS/MPN). Nawrót lub utrzymywanie się choroby zostanie zdefiniowane jako jakakolwiek mierzalna choroba za pomocą morfologii, cytometrii przepływowej, zwalidowanych testów na obecność minimalnej choroby resztkowej lub mutacji definiujących chorobę w szpiku kostnym lub nieimmunologicznych uprzywilejowanych miejscach pozaszpikowych
• Utrzymywanie się choroby w ciągu 4 tygodni przed planowaną infuzją komórek NK i co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu immunosupresji zmniejsza się, o ile jest to > 2 miesiące po przeszczepieniu komórek macierzystych zarówno u pacjentów dorosłych, jak i dzieci. Jeśli 2 tygodnie po zakończeniu zmniejszania się immunosupresji nadal pozostają w ciągu 2 miesięcy od ostatniego przeszczepu komórek macierzystych, chemioterapię z użyciem fludarabiny/cyklofosfamidu należy rozpocząć nie wcześniej niż co najmniej 2 miesiące po przeszczepie. W przypadku osób dorosłych utrzymywanie się choroby po drugim przeszczepie jest dozwolone, o ile ostatnim przeszczepem był przeszczep komórek macierzystych haploidentycznych lub dopasowanych pod względem HLA. W kohorcie pediatrycznej dopuszcza się utrzymywanie się choroby lub nawrót choroby po drugim przeszczepie, o ile ostatni przeszczep był dawcą haploidentycznym lub spokrewnionym dawcą SCT.
• Dostępny pierwotny dawca (ten sam dawca, który został wykorzystany do ostatniego przeszczepu komórek macierzystych haploidentycznych lub dopasowanych pod względem HLA u dorosłych lub w przypadku ostatniego dopasowanego spokrewnionego dawcy lub spokrewnionego dawcy haploidentycznego w pediatrii), który jest chętny i kwalifikuje się do niezmobilizowanego pobrania.
• Wiek ≥1 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2. W przypadku pacjentów z kohorty pediatrycznej odpowiada to stanowi sprawności Lansky'ego (pacjenci <16 lat) lub Karnofsky'ego (≥16 lat) wynoszącemu ≥50.
• Chimeryzm komórek T ≥20% pochodzących od dawcy w ciągu 4 tygodni przed infuzją komórek.
• Pacjent z zajęciem szpiku kostnego w ≤80% w ciągu 4 tygodni przed infuzją komórek. Leki takie jak hydroksymocznik, decytabina lub cytarabina mogą kontrolować rosnące blasty między włączeniem do badania a infuzją komórek.
• Nie stosuje się kortykosteroidów ogólnoustrojowych w przypadku GVHD (≤ 5 mg prednizonu lub równoważna dawka steroidów ogólnoustrojowych we wskazaniach innych niż GVHD, nieautoimmunologicznych jest dozwolona) przez co najmniej 4 tygodnie przed infuzją komórek. Pacjenci przyjmujący ogólnoustrojowe leki zapobiegające GVHD, takie jak takrolimus lub syrolimus, muszą odstawić te leki na co najmniej 4 tygodnie przed infuzją komórek.
• Żadne inne leki/leki ogólnoustrojowe (np. ECP) dla GVHD przez co najmniej 4 tygodnie przed infuzją komórek.
• Zdolność pacjenta lub opiekuna prawnego do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 2 tygodni od infuzji komórek NK, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) w danej placówce (z wyjątkiem hemolizy Gilberta lub związanej z chorobą, wówczas < 3 x GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x GGN w placówce
  • Kreatynina w surowicy ≤2,0 mg/dl
  • Nasycenie O2: ≥90% w powietrzu w pomieszczeniu
  • LVEF >40%. Jeśli nie ma klinicznych dowodów na zmianę funkcji układu sercowo-naczyniowego od czasu przedtransplantacyjnej ECHO, to nie ma potrzeby jej powtarzania. W przeciwnym razie ECHO będzie musiało zostać powtórzone w ciągu 2 tygodni od infuzji komórek NK.
• Negatywny test ciążowy tylko dla kobiet w wieku rozrodczym.
• Wpływ komórek CIML NK i IL-2 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki IL-2.

Kryteria wyłączenia:

• Nawrót pozaszpikowy obejmujący miejsca uprzywilejowane immunologicznie (np. ośrodkowy układ nerwowy, jądra, oczy). Inne miejsca wznowy pozaszpikowej (np. białaczka skórna, mięsak granulocytarny) są dopuszczalne.
• Uczestnicy, którzy otrzymywali leki badane w ciągu 4 tygodni przed infuzją komórkową (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub immunoterapię w ciągu 8 tygodni wcześniej, lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej lub standardowo chemioterapii podanej ponad 14 dni temu. Stosowanie hydroksymocznika, środków hipometylujących, cytarabiny w małej dawce lub wenetoklaksu w celu kontroli zliczeń w ciągu 4 tygodni przed infuzją komórek jest dozwolone za zgodą PI badania, ale należy je przerwać na 1 dzień przed podaniem fludarabiny i cyklofosfamidu przed infuzją komórek NK ( pod warunkiem, że nie ma trwających AE przypisywanych tym czynnikom, które w opinii badacza wykluczałyby początek limfodeplecji). Pacjenci otrzymujący standardowe leczenie inhibitorami FLT-3, IDH1 i IDH2 mogą kontynuować to leczenie. Terapię inhibitorami BCRABL lub bcl-2 należy przerwać na 2 tygodnie przed infuzją komórek NK i można ją wznowić po zakończeniu okresu DLT.
• Wcześniejsza historia infuzji limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 8 tygodni od infuzji CIML NK. DLI, które zostało podane przed tym okresem i które nie skutkowało jakąkolwiek GVHD wymagającą leczenia systemowego, nie jest kryterium wykluczenia.
• Wcześniejsza historia ciężkiej (stopnia 3 lub 4) ostrej GVHD lub trwająca aktywna GVHD wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Biorca narządów miąższowych. W kohorcie pediatrycznej dozwolony jest wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych z dopasowanym lub niedopasowanym HLA. Dozwolony jest wcześniejszy przeszczep komórek macierzystych od spokrewnionego dawcy z dopasowaniem HLA lub od niespokrewnionego dawcy z dopasowaniem HLA w kohorcie dorosłych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do IL-2 lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobami objawowymi w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]) i neuropatia ruchowa uważana za pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis). Pacjenci z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci, u których przed infuzją komórek NK rozwinie się stan krytyczny, który byłby przeciwwskazaniem do podania kondycjonującej fludarabiny i cyklofosfamidu. Pacjenci, którzy wyzdrowieją z takiej choroby, mogą nadal kwalifikować się, ale musi to zostać zweryfikowane przez PI badania. W zależności od czasu powrotu do zdrowia może być wymagane ponowne badanie szpiku kostnego. Pacjenci, którzy staną się krytycznie chorzy w planowanym dniu infuzji komórek NK są wykluczani, jeśli infuzja komórek NK nie może być podana w ciągu 48 godzin od planowanego dnia 0.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania z powodu nieznanego ryzyka teratogennego komórek NK CIML i IL-2 oraz potencjalnego działania teratogennego lub poronnego przez schemat chemioterapii Flu/Cy. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki komórkami NK CIML i IL-2, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w tym badaniu.
• Uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z lekami przeciwretrowirusowymi stosowanymi w tym badaniu. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Osoby z czynnym niekontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, HIV lub HTLV-1 nie kwalifikują się, ponieważ są w grupie wysokiego ryzyka śmiertelnej hepatotoksyczności związanej z leczeniem po HSCT.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: 1. Historia innego nowotworu złośliwego i całkowita remisja choroby przez co najmniej 2 lata; 2. Rozpoznany i leczony w ciągu ostatnich 2 lat: czerniak bez przerzutów, chirurgicznie usunięty (niewymagający chemioterapii systemowej), rak płaskonabłonkowy skóry i rak gruczołu krokowego bez przerzutów, niewymagający chemioterapii systemowej.