Un essai de phase 1 sur la perfusion de cellules CIML NK pour la rechute de la maladie myéloïde après une greffe de cellules hématopoïétiques

Critère d'intégration:

• Rechute ou persistance post-transplantation d'AML, MDS (y compris JMML) ou MPN (CMML, myélofibrose ou MDS/MPN). La rechute ou la persistance de la maladie sera définie comme toute maladie mesurable par morphologie, cytométrie en flux, tests validés pour une maladie résiduelle minimale ou des mutations définissant la maladie dans la moelle osseuse, ou des sites extramédullaires privilégiés non immuns
• Persistance de la maladie dans les 4 semaines précédant la perfusion de cellules NK prévue et au moins 2 semaines après la fin de la suppression immunitaire, tant qu'elle est > 2 mois après la greffe de cellules souches pour les patients adultes et pédiatriques. Si 2 semaines après la fin de la diminution de l'immunosuppression, il reste encore moins de 2 mois après la greffe de cellules souches la plus récente, la chimiothérapie par Fludarabine/Cyclophosphamide devra commencer au plus tôt au moins 2 mois après la greffe. Pour les adultes, la persistance de la maladie après une deuxième greffe est autorisée tant que la greffe la plus récente était une greffe de cellules souches haploidentiques ou compatibles HLA. Dans la cohorte pédiatrique, la persistance ou la récidive de la maladie après une deuxième greffe est autorisée tant que la greffe la plus récente était une SCT haploidentique ou appariée.
• Donneur d'origine disponible (le même donneur que celui utilisé pour la plus récente greffe de cellules souches haplo-identiques ou HLA compatibles pour adultes, ou pour le plus récent donneur apparenté apparié ou donneur haplo-identique apparenté pour la pédiatrie) qui est disposé et éligible pour la collecte non mobilisée.
• Âge ≥1 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2. Pour les patients de la cohorte pédiatrique, cela correspond à un indice de performance Lansky (patients < 16 ans) ou Karnofsky (≥ 16 ans) ≥ 50.
• Chimérisme des lymphocytes T ≥ 20 % provenant du donneur dans les 4 semaines précédant la perfusion cellulaire.
• Patient présentant une atteinte de la moelle osseuse ≤ 80 % dans les 4 semaines précédant la perfusion cellulaire. Des médicaments comme l'hydroxyurée, la décitabine ou la cytarabine sont autorisés à contrôler la montée des blastes entre l'inscription à l'étude et la perfusion cellulaire.
• Aucune corticothérapie systémique pour la GVHD (≤ 5 mg de prednisone ou une dose équivalente de stéroïdes systémiques pour les indications non-GVHD, non auto-immunes autorisées) pendant au moins 4 semaines avant la perfusion cellulaire. Les patients prenant des médicaments prophylactiques systémiques contre la GVHD tels que le tacrolimus ou le sirolimus doivent arrêter ces médicaments pendant au moins 4 semaines avant la perfusion cellulaire.
• Aucun autre médicament/traitement systémique (par ex. ECP) pour GVHD pendant au moins 4 semaines avant la perfusion cellulaire.
• Capacité du patient ou du tuteur légal à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

• Fonction organique adéquate dans les 2 semaines suivant la perfusion de cellules NK, comme défini ci-dessous :

  • Bilirubine totale : ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (sauf hémolyse de Gilbert ou liée à la maladie, puis < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : ≤ 3 x LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique ≤2.0mg/dL
  • Saturation O2 : ≥90% sur air ambiant
  • FEVG > 40 %. S'il n'y a aucune preuve clinique d'un changement de la fonction cardiovasculaire à partir du moment de l'ECHO pré-transplantation, il n'est pas nécessaire de le répéter. Sinon, un ECHO devra être répété dans les 2 semaines suivant la perfusion de cellules NK.
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer uniquement.
• Les effets des cellules CIML NK et de l'IL-2 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la dernière administration de dose d'IL-2.

Critère d'exclusion:

• Rechute extramédullaire impliquant des sites immuno-privilégiés (par ex. SNC, testicules, yeux). Autres sites de rechute extramédullaire (par ex. leucémie cutanée, sarcome granulocytaire) sont acceptables.
• Participants qui ont eu des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la perfusion cellulaire (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C), ou une immunothérapie dans les 8 semaines précédentes, ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines avant ou standard chimiothérapie administrée il y a plus de 14 jours. L'utilisation d'hydroxyurée, d'agents hypométhylants, de cytarabine à faible dose ou de vénétoclax pour contrôler les numérations dans les 4 semaines précédant la perfusion cellulaire est autorisée avec l'approbation de l'IP de l'étude, mais devrait être arrêtée 1 jour avant l'administration de fludarabine et de cyclophosphamide précédant la perfusion de cellules NK ( à condition qu'il n'y ait pas d'EI en cours attribués à ces agents qui empêcheraient le début de la lymphodéplétion de l'avis de l'investigateur). Les patients sous inhibiteurs standard de FLT-3, IDH1 et IDH2 peuvent continuer à suivre ce traitement. Le traitement par les inhibiteurs de BCRABL ou les inhibiteurs de bcl-2 doit être arrêté 2 semaines avant la perfusion de cellules NK et peut être repris après la fin de la période DLT.
• Antécédents de perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans les 8 semaines suivant la perfusion de CIML NK. Le DLI qui a été administré avant cette période et qui n'a pas entraîné de GVHD nécessitant un traitement systémique n'est pas un critère d'exclusion.
• Antécédents de GVHD aiguë sévère (grade 3 ou 4) ou GVHD active en cours nécessitant un traitement systémique.
• Receveur d'une greffe d'organe solide. Une allogreffe antérieure de cellules souches HLA compatibles ou incompatibles est autorisée dans la cohorte pédiatrique. Une greffe antérieure de cellules souches d'un donneur apparenté HLA compatible ou d'un donneur non apparenté HLA compatible est autorisée dans la cohorte adulte.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'IL-2 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé , vascularite auto-immune [ex. granulomatose de Wegener]) et neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (ex. syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave). Les patients atteints de la thyroïdite de Hashimoto sont éligibles pour participer à l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Patients qui développent une maladie grave avant la perfusion de cellules NK qui contre-indiquerait l'administration de conditionnement à la fludarabine et au cyclophosphamide. Les patients qui se remettent d'une telle maladie peuvent toujours être éligibles, mais cela doit être revu avec le PI de l'étude. Un nouvel examen de la moelle osseuse peut être nécessaire en fonction du moment de la récupération. Les patients qui tombent gravement malades le jour prévu de la perfusion de cellules NK sont exclus si la perfusion de cellules NK ne peut pas être administrée dans les 48 heures suivant le jour 0 prévu.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du risque tératogène inconnu des cellules NK CIML et de l'IL-2 et du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du régime de chimiothérapie Flu/Cy. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par les cellules NK CIML et l'IL-2, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.
• Les participants séropositifs ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents antirétroviraux utilisés dans cette étude. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse.
• Les personnes atteintes d'hépatite B ou C active non contrôlée, de VIH ou de HTLV-1 ne sont pas éligibles car elles présentent un risque élevé d'hépatotoxicité mortelle liée au traitement après GCSH.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : 1. Antécédents d'une autre tumeur maligne et ont eu une rémission complète de la maladie pendant au moins 2 ans ; 2. Diagnostiqué et traité au cours des 2 dernières années pour : mélanome non métastatique, réséqué chirurgicalement (ne nécessitant pas de chimiothérapie systémique), carcinome épidermoïde de la peau et cancer de la prostate non métastatique ne nécessitant pas de chimiothérapie systémique.