Eine Phase-1-Studie zur Infusion von CIML-NK-Zellen bei einem Rückfall der myeloischen Erkrankung nach hämatopoetischer Zelltransplantation

Einschlusskriterien:

• Rückfall oder Persistenz nach der Transplantation von AML, MDS (einschließlich JMML) oder MPN (CMML, Myelofibrose oder MDS/MPN). Krankheitsrückfall oder -persistenz wird definiert als jede messbare Krankheit durch Morphologie, Durchflusszytometrie, validierte Tests auf minimale Resterkrankung oder krankheitsdefinierende Mutationen im Knochenmark oder nicht immunprivilegierte extramedulläre Stellen
• Das Fortbestehen der Krankheit innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten NK-Zell-Infusion und mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Immunsuppression wird reduziert, solange es > 2 Monate nach der Stammzelltransplantation ist, sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten. Wenn 2 Wochen nach Abschluss der Ausschleusung der Immunsuppression noch innerhalb von 2 Monaten nach der letzten Stammzelltransplantation liegt, müsste die Chemotherapie mit Fludarabin/Cyclophosphamid frühestens 2 Monate nach der Transplantation beginnen. Bei Erwachsenen ist eine Persistenz der Krankheit nach einer zweiten Transplantation zulässig, solange die letzte Transplantation eine haploidentische oder HLA-übereinstimmende Stammzelltransplantation war. In der pädiatrischen Kohorte ist die Persistenz oder das Wiederauftreten der Krankheit nach einer zweiten Transplantation zulässig, solange die jüngste Transplantation ein haploidentischer oder passender verwandter Spender-SCT war.
• Verfügbarer ursprünglicher Spender (derselbe Spender, der für die letzte haploidentische oder HLA-abgestimmte Stammzelltransplantation für Erwachsene oder für den letzten passenden verwandten Spender oder verwandten haploidentischen Spender für Pädiatrie verwendet wurde), der bereit und für eine nicht mobilisierte Sammlung geeignet ist.
• Alter ≥1 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2. Für Patienten in der pädiatrischen Kohorte entspricht dies einem Lansky- (Patienten < 16 Jahre) oder Karnofsky- (≥ 16 Jahre) Leistungsstatus von ≥ 50.
• T-Zell-Chimärismus ≥20 % vom Spender stammend innerhalb der 4 Wochen vor der Zellinfusion.
• Patient mit Knochenmarkbeteiligung von ≤80 % innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion. Medikamente wie Hydroxyharnstoff, Decitabin oder Cytarabin dürfen zwischen Aufnahme in die Studie und Zellinfusion aufsteigende Blasten kontrollieren.
• Keine systemische Kortikosteroidtherapie für GVHD (≤ 5 mg Prednison oder eine äquivalente Dosis systemischer Steroide für Nicht-GVHD, Nicht-Autoimmun-Indikationen sind zulässig) für mindestens 4 Wochen vor der Zellinfusion. Patienten, die systemische GVHD-Prophylaxemedikamente wie Tacrolimus oder Sirolimus einnehmen, müssen diese Medikamente vor der Zellinfusion mindestens 4 Wochen lang absetzen.
• Keine anderen systemischen Medikamente/Behandlungen (z. ECP) für GVHD für mindestens 4 Wochen vor der Zellinfusion.
• Verständnisfähigkeit des Patienten oder Erziehungsberechtigten und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung.

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 2 Wochen nach der NK-Zell-Infusion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin: ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionelle ULN
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL
  • O2-Sättigung: ≥90 % an Raumluft
  • LVEF > 40 %. Wenn seit dem ECHO vor der Transplantation kein klinischer Hinweis auf eine Veränderung der kardiovaskulären Funktion vorliegt, besteht keine Notwendigkeit, sie zu wiederholen. Andernfalls muss ein ECHO innerhalb von 2 Wochen nach der NK-Zell-Infusion wiederholt werden.
• Negativer Schwangerschaftstest nur für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Die Wirkungen von CIML-NK-Zellen und IL-2 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach der letzten Verabreichung der IL-2-Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Extramedullärer Rückfall an immunprivilegierten Stellen (z. ZNS, Hoden, Augen). Andere Orte des extramedullären Rezidivs (z. Leukämie cutis, granulozytisches Sarkom) sind akzeptabel.
• Teilnehmer, die Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder eine Immuntherapie innerhalb von 8 Wochen davor erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen erholt haben, die mehr als 4 Wochen vor oder standardmäßig verabreicht wurden Chemotherapie, die vor mehr als 14 Tagen verabreicht wurde. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff, Hypomethylierungsmitteln, niedrig dosiertem Cytarabin oder Venetoclax zur Kontrolle der Anzahl innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion ist mit Genehmigung des Studien-PI erlaubt, müsste aber 1 Tag vor der Verabreichung von Fludarabin und Cyclophosphamid vor der NK-Zell-Infusion gestoppt werden ( vorausgesetzt, dass diesen Wirkstoffen keine anhaltenden UE zugeschrieben werden, die nach Ansicht des Prüfarztes den Beginn einer Lymphodepletion ausschließen würden). Patienten, die FLT-3-, IDH1- und IDH2-Inhibitoren der Standardbehandlung erhalten, können diese Behandlung fortsetzen. Die Therapie mit BCRABL-Inhibitoren oder bcl-2-Inhibitoren muss 2 Wochen vor der NK-Zell-Infusion abgebrochen werden und kann nach Ablauf der DLT-Periode wieder aufgenommen werden.
• Vorgeschichte einer Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) innerhalb von 8 Wochen nach der CIML-NK-Infusion. DLI, das vor diesem Zeitraum verabreicht wurde und das zu keiner systemisch behandlungsbedürftigen GvHD geführt hat, ist kein Ausschlusskriterium.
• Vorgeschichte einer schweren (Grad 3 oder 4) akuten GVHD oder anhaltender aktiver GVHD, die eine systemische Behandlung erfordert.
• Empfänger eines soliden Organtransplantats. In der pädiatrischen Kohorte ist eine vorherige allogene Stammzelltransplantation mit HLA-Matching oder -Mismatch erlaubt. Eine frühere Stammzelltransplantation mit einem HLA-übereinstimmenden verwandten Spender oder mit einem HLA-übereinstimmenden nicht verwandten Spender ist in der Erwachsenenkohorte zulässig.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie IL-2 oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind.
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). , autoimmune Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]) und motorische Neuropathie, die als autoimmun bedingt angesehen wird (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis). Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis können an der Studie teilnehmen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten, die vor der NK-Zell-Infusion eine kritische Erkrankung entwickeln, die gegen die Verabreichung von Fludarabin und Cyclophosphamid als Konditionierung sprechen würde. Patienten, die sich von einer solchen Krankheit erholen, sind möglicherweise weiterhin geeignet, dies muss jedoch mit dem Studien-PI überprüft werden. Je nach Zeitpunkt der Genesung kann eine erneute Knochenmarkuntersuchung erforderlich sein. Patienten, die am geplanten Tag der NK-Zell-Infusion kritisch erkranken, werden ausgeschlossen, wenn die NK-Zell-Infusion nicht innerhalb von 48 Stunden nach dem geplanten Tag 0 verabreicht werden kann.
• Schwangere Frauen sind aufgrund des unbekannten teratogenen Risikos von CIML-NK-Zellen und IL-2 und des Potenzials für teratogene oder abortive Wirkungen durch das Flu/Cy-Chemotherapieschema von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit CIML-NK-Zellen und IL-2 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.
• HIV-positive Teilnehmer sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit antiretroviralen Wirkstoffen, die in dieser Studie verwendet werden, nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Personen mit aktiver unkontrollierter Hepatitis B oder C, HIV oder HTLV-1 sind nicht teilnahmeberechtigt, da sie einem hohen Risiko einer tödlichen behandlungsbedingten Hepatotoxizität nach HSZT ausgesetzt sind.
• Personen mit einer anderen Malignität in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, außer unter den folgenden Umständen: 1. Vorgeschichte einer anderen Malignität und vollständige Remission der Krankheit seit mindestens 2 Jahren; 2. Innerhalb der letzten 2 Jahre diagnostiziert und behandelt für: nichtmetastasiertes Melanom, chirurgisch reseziertes (keine systemische Chemotherapie benötigendes) Plattenepithelkarzinom der Haut und nichtmetastasiertes Prostatakarzinom, das keine systemische Chemotherapie benötigt.