Um estudo de fase 1 da infusão de células NK CIML para recidiva da doença mielóide após transplante de células hematopoiéticas

Critério de inclusão:

• Recaída ou persistência pós-transplante de AML, MDS (incluindo JMML) ou MPN (CMML, mielofibrose ou MDS/MPN). A recidiva ou persistência da doença será definida como qualquer doença mensurável por morfologia, citometria de fluxo, testes validados para doença residual mínima ou mutações definidoras de doença na medula óssea ou locais extramedulares privilegiados não imunes
• Persistência da doença dentro de 4 semanas antes da infusão planejada de células NK e pelo menos 2 semanas após a conclusão da redução da imunossupressão, desde que seja > 2 meses após o transplante de células-tronco para pacientes adultos e pediátricos. Se 2 semanas após a conclusão da redução da imunossupressão ainda estiver dentro de 2 meses do transplante de células-tronco mais recente, a quimioterapia com Fludarabina/Ciclofosfamida não precisaria começar antes de pelo menos 2 meses após o transplante. Para adultos, a persistência da doença após um segundo transplante é permitida, desde que o transplante mais recente tenha sido haploidêntico ou de células-tronco HLA compatíveis. Na coorte pediátrica, a persistência da doença ou recorrência após um segundo transplante é permitida, desde que o transplante mais recente tenha sido um SCT de doador haploidêntico ou compatível.
• Doador original disponível (mesmo doador usado para o mais recente transplante de células-tronco haploidêntica ou HLA compatível para adultos, ou para o doador compatível mais recente ou doador haploidêntico relacionado para pediatria) que deseja e é elegível para coleta não mobilizada.
• Idade ≥1 anos.
• Estado de desempenho ECOG ≤2. Para pacientes na coorte pediátrica, isso corresponde a um status de desempenho Lansky (pacientes <16 anos) ou Karnofsky (≥16 anos) de ≥50.
• Quimerismo de células T ≥20% derivado de doador nas 4 semanas anteriores à infusão de células.
• Paciente com ≤80% de envolvimento da medula óssea dentro de 4 semanas antes da infusão de células. Medicamentos como hidroxiureia, decitabina ou citarabina podem controlar explosões crescentes entre a inscrição no estudo e a infusão de células.
• Nenhuma terapia com corticosteroides sistêmicos para GVHD (≤ 5 mg de prednisona ou dose equivalente de esteroides sistêmicos para não GVHD, indicações não autoimunes são permitidas) por pelo menos 4 semanas antes da infusão de células. Pacientes em uso de medicamentos profiláticos sistêmicos para DECH, como tacrolimus ou sirolimus, precisam ficar sem esses medicamentos por pelo menos 4 semanas antes da infusão de células.
• Nenhum outro medicamento/tratamento sistêmico (p. ECP) para GVHD por pelo menos 4 semanas antes da infusão de células.
• Capacidade do paciente ou responsável legal para entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Função adequada do órgão dentro de 2 semanas após a infusão de células NK conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto doença de Gilbert ou hemólise relacionada, então < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x LSN institucional
  • Creatinina sérica ≤2,0mg/dL
  • Saturação de O2: ≥90% em ar ambiente
  • FEVE >40%. Se não houver evidência clínica de alteração da função cardiovascular desde o momento do ECO pré-transplante, não há necessidade de repeti-lo. Caso contrário, um ECO precisará ser repetido dentro de 2 semanas após a infusão de células NK.
• Teste de gravidez negativo apenas para mulheres com potencial para engravidar.
• Os efeitos das células CIML NK e IL-2 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a administração da última dose de IL-2.

Critério de exclusão:

• Recidiva extramedular envolvendo locais imunoprivilegiados (p. SNC, testículos, olhos). Outros locais de recidiva extramedular (p. leucemia cutânea, sarcoma granulocítico) são aceitáveis.
• Participantes que receberam agentes experimentais 4 semanas antes da infusão de células (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C), ou imunoterapia 8 semanas antes, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes ou padrão quimioterapia administrada há mais de 14 dias. O uso de hidroxiureia, agentes hipometilantes, baixa dose de citarabina ou venetoclax para controlar as contagens dentro de 4 semanas antes da infusão de células é permitido com a aprovação do PI do estudo, mas precisaria ser interrompido 1 dia antes da administração de Fludarabina e Ciclofosfamida precedendo a infusão de células NK ( desde que não haja EAs em andamento atribuídos a esses agentes que impeçam o início da linfodepleção na visão do investigador). Pacientes em tratamento padrão com inibidores de FLT-3, IDH1 e IDH2 podem permanecer neste tratamento. A terapia com inibidores de BCRABL ou inibidores de bcl-2 deve ser interrompida 2 semanas antes da infusão de células NK e pode ser retomada após o término do período de DLT.
• História prévia de infusão de linfócitos de doadores (DLI) dentro de 8 semanas após a infusão de CIML NK. DLI que foi administrado antes desse período de tempo e que não resultou em nenhuma GVHD que requeira tratamento sistêmico não é um critério de exclusão.
• História prévia de DECH aguda grave (grau 3 ou 4) ou DECH ativa contínua que requer tratamento sistêmico.
• Receptor de transplante de órgão sólido. O transplante alogênico de células-tronco HLA compatível ou incompatível prévio é permitido na coorte pediátrica. O transplante de células-tronco de doador compatível com HLA anterior ou transplante de células-tronco de doador não aparentado compatível com HLA é permitido na coorte de adultos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à IL-2 ou a outros agentes utilizados no estudo.
• Doença autoimune: Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener]) e neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis). Pacientes com tireoidite de Hashimoto são elegíveis para o estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes que desenvolvem uma doença crítica antes da infusão de células NK que contra-indicaria a administração de condicionamento de fludarabina e ciclofosfamida. Os pacientes que se recuperam dessa doença ainda podem ser elegíveis, mas isso deve ser revisto com o PI do estudo. Pode ser necessário repetir o exame da medula óssea, dependendo do tempo de recuperação. Os pacientes que ficam gravemente doentes no dia planejado da infusão de células NK são excluídos se a infusão de células NK não puder ser administrada dentro de 48 horas do dia 0 planejado.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao risco teratogênico desconhecido de células CIML NK e IL-2 e com o potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos pelo regime de quimioterapia Flu/Cy. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células CIML NK e IL-2, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo.
• Os participantes HIV positivos não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os agentes anti-retrovirais usados ​​neste estudo. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Indivíduos com hepatite B ou C ativa não controlada, HIV ou HTLV-1 não são elegíveis, pois apresentam alto risco de hepatotoxicidade letal relacionada ao tratamento após o TCTH.
• Indivíduos com história de outra malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: 1. História de outra malignidade e remissão completa da doença por pelo menos 2 anos; 2. Diagnosticado e tratado nos últimos 2 anos para: melanoma não metastático, carcinoma de células escamosas da pele ressecado cirurgicamente (sem necessidade de quimioterapia sistêmica) e câncer de próstata não metastático sem necessidade de quimioterapia sistêmica.