L19TNF 和多柔比星在 STS 患者中的剂量发现研究 (DOXO75)

纳入标准：

1. 年龄在 18-85 岁之间。
2. 经组织学证实的晚期不可切除或转移性软组织肉瘤的诊断不适合通过手术或放疗进行治愈性治疗。 患有卡波西肉瘤和胃肠道间质瘤 (GIST) 的参与者将被排除在外。 注意：对于不是新诊断的参与者，需要疾病进展的证据。
3. 根据 RECIST 标准 1.1 的定义，患者必须具有至少一个通过计算机断层扫描可一维测量的病变。 如果在筛选时仅存在一个损伤，则该损伤在之前的治疗中不应被照射。
4. 根据研究者的判断，预期寿命至少为 3 个月。
5. ECOG ≤ 2。
6. 记录在案的 HIV-HBV-HCV 阴性检测。 对于 HBV 血清学：需要测定 HBsAg、抗-HBsAg-Ab 和抗-HBcAg-Ab。 对于血清学证明先前接触过 HBV 的患者（即没有疫苗接种史的抗 HBs 抗体和/或抗 HBc 抗体），需要血清 HBV-DNA 阴性。 对于 HCV：HCV-RNA 或 HCV 抗体检测。 HCV 抗体检测呈阳性但未检测到表明当前未感染的 HCV-RNA 的受试者符合条件。
7. 女性患者：开始治疗后 14 天内育龄妇女血清妊娠试验 (WOCBP)* 阴性。 WOCBP 必须同意，从筛选到最后一次研究药物给药后的六个月，使用高效避孕方法，如医学机构负责人临床试验促进机构发布的“临床试验中避孕和妊娠试验建议”所定义集团 (www.hma.eu/ctfg.html) 其中包括，例如，与排卵抑制、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除术或性禁欲相关的仅孕激素或联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药。 男性患者：能够生育孩子的男性受试者必须同意在整个研究过程中使用两种可接受的避孕方法（例如 带杀精凝胶的避孕套）。 需要双重屏障避孕。
8. 签署知情同意书并注明日期以参与该研究。

9. 愿意并有能力遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

   • 有生育能力的女性被定义为经历过月经初潮、未绝经（12 个月无月经且无其他医学原因）且未永久绝育（例如绝育）的女性。 输卵管阻塞、子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）

排除标准：

1. GIST 或卡波西肉瘤的诊断。
2. 对于这种不可切除或转移性恶性软组织肉瘤的表现，既往治疗（手术和放疗除外）。
3. 既往接受过含蒽环类药物或蒽二酮类药物的化疗。
4. 治疗前 3 周（21 天）内接受过放疗，并且之前曾对纵隔或心包区域进行过放疗。
5. 活跃的中枢神经系统 (CNS) 或软脑膜转移（脑转移）。 有中枢神经系统转移病史的参与者，之前接受过治愈性治疗（例如，立体定向放射或手术），但随访影像学检查没有进展，至少 60 天没有症状，并且没有接受全身性皮质类固醇和/或抗惊厥药, 有资格。 有神经系统损害体征或症状的参与者应在随机化之前进行适当的放射成像以排除脑转移。
6. 已知对 TNF、蒽环类药物或其他静脉内给药的人类蛋白质/肽/抗体过敏史。
7. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.5 x 109/L，血小板 < 100 x 109/L 和血红蛋白 (Hb) < 9.0 g/dl。
8. 慢性肾功能受损，表现为肌酐清除率 < 60 mL/min 或血清肌酐 > 1.5 ULN。
9. 肝功能不足（ALT、AST、ALP 或总胆红素 ≥ 2.5 x ULN）。
10. 任何使患者不希望参加研究或可能危及对方案的依从性的严重伴随病症。
11. 过去一年内有脑血管疾病和/或急性或亚急性冠脉综合征病史，包括心肌梗塞、不稳定型或严重稳定型心绞痛。
12. 心功能不全（> II 级，纽约心脏协会 (NYHA) 标准）。
13. 有临床意义的心律失常或需要永久药物治疗。

14. 在基线 ECG 和 ECHO 调查中观察到的异常，被研究者认为具有临床意义。 当前有 QT/QTc 延长或有 QT/QTc 延长史的受试者将被排除在外。 特别是：

    • QT/QTc 间期显着延长的患者（例如，使用 Fredricia 的 QT 校正公式反复证明 QTc >480 毫秒）被排除在外；
    • 排除有尖端扭转型室性心动过速危险因素病史（例如，心力衰竭、低钾血症、QT 间期延长综合征家族史）的患者；
    • 需要使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物的患者被排除在外。
15. 不受控制的高血压。
16. 缺血性外周血管疾病（根据 Leriche-Fontaine 分类，IIb-IV 级）。
17. 严重的糖尿病视网膜病变，例如严重的非增殖性视网膜病变和增殖性视网膜病变。
18. 研究治疗药物给药后 4 周内的重大创伤，包括重大手术（如腹部/心脏/胸部手术）。
19. 怀孕或哺乳。
20. 需要长期服用皮质类固醇或其他免疫抑制药物。 限制使用皮质类固醇治疗或预防输液相关反应和超敏反应不被视为排除标准。
21. 存在活动性和不受控制的感染或其他严重并发疾病，根据研究者的意见，这会使患者处于不适当的风险或干扰研究。
22. 已知的活动性或潜伏性结核病 (TB)。
23. 除软组织肉瘤外并发恶性肿瘤，除非患者已至少 2 年无病。
24. 研究治疗药物给药前 7 天内使用过生长因子或免疫调节剂。
25. 严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
26. 对研究药物或研究药物中的赋形剂过敏。
27. 与抗凝剂同时治疗。
28. 同时使用研究药物以外的其他抗癌治疗或药物。
29. 治疗前 4 周内任何最近的活疫苗接种或计划在研究期间接受疫苗接种。