Dosisfindungsstudie von L19TNF und Doxorubicin bei Patienten mit STS (DOXO75)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-85 Jahre.
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Weichteilsarkoms, das einer kurativen Behandlung mit Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist. Teilnehmer mit Kaposi-Sarkom und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) werden ausgeschlossen. Hinweis: Für Teilnehmer, die nicht neu diagnostiziert wurden, ist ein Nachweis der Krankheitsprogression erforderlich.
3. Die Patienten müssen mindestens eine eindimensional messbare, computertomographisch messbare Läsion gemäß den RECIST-Kriterien 1.1 aufweisen. Wenn beim Screening nur eine Läsion vorhanden ist, sollte diese Läsion während vorheriger Behandlungen nicht bestrahlt worden sein.
4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes.
5. ECOG ≤ 2.
6. Dokumentierter negativer Test auf HIV-HBV-HCV. Für die HBV-Serologie: Die Bestimmung von HBsAg, Anti-HBsAg-Ak und Anti-HBcAg-Ak ist erforderlich. Bei Patienten mit serologischen Befunden, die eine frühere HBV-Exposition dokumentieren (d. h. Anti-HBs-Ak ohne vorherige Impfung und/oder Anti-HBc-Ak), ist eine negative Serum-HBV-DNA erforderlich. Für HCV: HCV-RNA oder HCV-Antikörpertest. Probanden mit einem positiven Test auf HCV-Antikörper, aber ohne Nachweis von HCV-RNA, was auf keine aktuelle Infektion hindeutet, sind teilnahmeberechtigt.
7. Weibliche Patientinnen: negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)* innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung. WOCBP muss zustimmen, vom Screening bis sechs Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie sie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert sind, die vom Head of Medicine Agencies’ Clinical Trial Facilitation herausgegeben werden Gruppe (www.hma.eu/ctfg.html) und dazu gehören zum Beispiel reine Progesteron- oder kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessaren, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie beim Partner oder sexuelle Abstinenz. Männliche Patienten: Männliche Probanden, die Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der gesamten Studie zwei akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (z. Kondom mit spermizidem Gel). Eine Doppelbarriere-Verhütung ist erforderlich.
8. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.

9. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

   • Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen mit Menarche, nicht postmenopausal (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und nicht dauerhaft sterilisiert (z. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie)

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von GIST oder Kaposi-Sarkom.
2. Vorherige Therapie (außer Operation und Bestrahlung) für dieses Erscheinungsbild eines inoperablen oder metastasierten malignen Weichteilsarkoms.
3. Vorherige Behandlung mit Anthrazyklin- oder Anthracendion-haltiger Chemotherapie.
4. Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen (21 Tagen) vor der Therapie und vorherige Strahlentherapie im mediastinalen oder perikardialen Bereich.
5. Aktives Zentralnervensystem (ZNS) oder leptomeningeale Metastasen (Hirnmetastasen). Teilnehmer mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden (z. B. stereotaktische Bestrahlung oder Operation), die bei der Nachuntersuchung keine Fortschritte gemacht haben, seit mindestens 60 Tagen asymptomatisch sind und keine systemischen Kortikosteroide und/oder Antikonvulsiva erhalten , sind förderfähig. Bei Teilnehmern mit Anzeichen oder Symptomen einer neurologischen Beeinträchtigung sollte vor der Randomisierung eine geeignete radiologische Bildgebung durchgeführt werden, um eine Hirnmetastasierung auszuschließen.
6. Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen TNF, Anthrazykline oder andere intravenös verabreichte menschliche Proteine/Peptide/Antikörper.
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/l, Blutplättchen < 100 x 109/l und Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, ausgedrückt durch eine Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder Serum-Kreatinin > 1,5 ULN.
9. Unzureichende Leberfunktion (ALT, AST, ALP oder Gesamtbilirubin ≥ 2,5 x ULN).
10. Jede schwerwiegende Begleiterkrankung, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht macht oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
11. Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von zerebrovaskulären Erkrankungen und/oder akuten oder subakuten Koronarsyndromen einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
12. Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
13. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Medikation.

14. Anomalien, die während der Basis-EKG- und ECHO-Untersuchungen beobachtet wurden und vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden. Patienten mit aktueller oder in der Vergangenheit aufgetretener QT/QTc-Verlängerung würden ausgeschlossen. Im Speziellen:

    • Patienten mit einer deutlichen Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis von QTc > 480 Millisekunden unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredricia) sind ausgeschlossen;
    • Patienten mit einer Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, verlängertes QT-Syndrom in der Familienanamnese) sind ausgeschlossen;
    • Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen müssen, die das QT/QTc-Intervall verlängern, sind ausgeschlossen.
15. Unkontrollierter Bluthochdruck.
16. Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV nach Leriche-Fontaine-Klassifikation).
17. Schwere diabetische Retinopathie wie schwere nicht-proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie.
18. Schweres Trauma einschließlich größerer chirurgischer Eingriffe (z. B. Bauch-/Herz-/Thoraxoperationen) innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
19. Schwangerschaft oder Stillzeit.
20. Notwendigkeit einer chronischen Verabreichung von Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln. Die begrenzte Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung von infusionsbedingten Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen gilt nicht als Ausschlusskriterium.
21. Vorhandensein von aktiven und unkontrollierten Infektionen oder anderen schweren Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würden.
22. Bekannte aktive oder latente Tuberkulose (TB).
23. Gleichzeitige maligne Erkrankungen außer Weichteilsarkomen, es sei denn, der Patient ist seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei.
24. Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorische Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
25. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
26. Allergie gegen Studienmedikation oder Hilfsstoffe in Studienmedikation.
27. Gleichzeitige Therapie mit Antikoagulanzien.
28. Gleichzeitige Anwendung anderer Krebsbehandlungen oder anderer Wirkstoffe als der Studienmedikation.
29. Jede kürzlich durchgeführte Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung oder geplante Impfung während der Studie.