Estudio de búsqueda de dosis de L19TNF y doxorrubicina en pacientes con STB (DOXO75)

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-85 años.
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de sarcoma de tejido blando metastásico o no resecable avanzado no susceptible de tratamiento curativo con cirugía o radioterapia. Se excluirán los participantes con sarcoma de Kaposi y tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Nota: Se requiere evidencia de progresión de la enfermedad para los participantes que no tienen un diagnóstico reciente.
3. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible unidimensionalmente por tomografía computarizada según lo definido por los criterios RECIST 1.1. Si solo hay una lesión presente en la selección, esta lesión no debería haber sido irradiada durante los tratamientos anteriores.
4. Esperanza de vida de al menos 3 meses a juicio del investigador.
5. ECOG ≤ 2.
6. Prueba negativa documentada para VIH-VHB-VHC. Para serología VHB: se requiere la determinación de HBsAg, anti-HBsAg-Ab y anti-HBcAg-Ab. En pacientes con serología que documente una exposición previa al VHB (es decir, anti-HBs Ab sin antecedentes de vacunación y/o anti-HBc Ab), se requiere ADN-VHB negativo en suero. Para el VHC: ARN-VHC o prueba de anticuerpos contra el VHC. Los sujetos con una prueba positiva para anticuerpos contra el VHC pero sin detección de ARN-VHC que indique que no hay infección actual son elegibles.
7. Pacientes mujeres: prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil (WOCBP)* dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento. WOCBP debe aceptar usar, desde la selección hasta seis meses después de la última administración del fármaco del estudio, métodos anticonceptivos altamente efectivos, tal como se define en las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" emitidas por el Jefe de Facilitación de Ensayos Clínicos de las Agencias de Medicina. Grupo (www.hma.eu/ctfg.html) y que incluyen, por ejemplo, anticonceptivos hormonales de progesterona sola o combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. Pacientes masculinos: los sujetos masculinos que puedan engendrar hijos deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio (p. preservativo con gel espermicida). Se requiere anticoncepción de doble barrera.
8. Consentimiento informado firmado y fechado para participar en el estudio.

9. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

   • Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que han experimentado la menarquia, no son posmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) y no están esterilizadas permanentemente (p. oclusión tubárica, histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral)

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de GIST o sarcoma de Kaposi.
2. Tratamiento previo (excepto cirugía y radiación) para esta presentación de sarcoma de tejido blando maligno no resecable o metastásico.
3. Tratamiento previo con quimioterapia que contenga antraciclinas o antracenodionas.
4. Radioterapia dentro de las 3 semanas (21 días) antes de la terapia y radioterapia previa en el área mediastínica o pericárdica.
5. Sistema nervioso central activo (SNC) o metástasis leptomeníngea (metástasis cerebral). Participantes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas previamente con intención curativa (por ejemplo, radiación estereotáctica o cirugía) que no han progresado en las imágenes de seguimiento, han estado asintomáticos durante al menos 60 días y no están recibiendo corticosteroides sistémicos o anticonvulsivos , son elegibles. A los participantes con signos o síntomas de compromiso neurológico se les deben realizar imágenes radiográficas adecuadas antes de la aleatorización para descartar metástasis cerebral.
6. Antecedentes conocidos de alergia al TNF, antraciclinas u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos administrados por vía intravenosa.
7. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/L, plaquetas < 100 x 109/L y hemoglobina (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Insuficiencia renal crónica expresada por aclaramiento de creatinina < 60 ml/min o creatinina sérica > 1,5 LSN.
9. Función hepática inadecuada (ALT, AST, ALP o bilirrubina total ≥ 2,5 x LSN).
10. Cualquier condición grave concomitante que haga indeseable que el paciente participe en el estudio o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
11. Antecedentes en el último año de enfermedad cerebrovascular y/o síndromes coronarios agudos o subagudos, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave.
12. Insuficiencia cardíaca (> grado II, criterios de la New York Heart Association (NYHA)).
13. Arritmias cardíacas clínicamente significativas o que requieran medicación permanente.

14. Anomalías observadas durante las investigaciones de ECG y ECHO de referencia que el investigador considere clínicamente significativas. Se excluirían los sujetos con prolongación actual o con antecedentes de QT/QTc. En particular:

    • se excluyen los pacientes con una prolongación marcada del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de QTc >480 milisegundos usando la fórmula de corrección QT de Fredricia);
    • se excluyen los pacientes con antecedentes de factores de riesgo de Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado);
    • Se excluyen los pacientes que requieran el uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc.
15. Hipertensión no controlada.
16. Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV según la clasificación de Leriche-Fontaine).
17. Retinopatía diabética grave, como la retinopatía no proliferativa grave y la retinopatía proliferativa.
18. Trauma mayor, incluida la cirugía mayor (como cirugía abdominal/cardíaca/torácica) dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
19. Embarazo o lactancia.
20. Requerimiento de administración crónica de corticoides u otros fármacos inmunosupresores. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir las reacciones relacionadas con la perfusión y las reacciones de hipersensibilidad no se considera un criterio de exclusión.
21. Presencia de infecciones activas y no controladas u otra enfermedad concurrente grave que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
22. Tuberculosis (TB) activa o latente conocida.
23. Neoplasias malignas concurrentes distintas del sarcoma de tejidos blandos, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años.
24. Factores de crecimiento o agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días previos a la administración del tratamiento del estudio.
25. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
26. Alergia a la medicación del estudio o a los excipientes de la medicación del estudio.
27. Terapia concurrente con anticoagulantes.
28. Uso concurrente de otros tratamientos o agentes contra el cáncer que no sean la medicación del estudio.
29. Cualquier vacunación viva reciente dentro de las 4 semanas previas al tratamiento o plan para recibir la vacunación durante el estudio.