Estudo de determinação de dose de L19TNF e doxorrubicina em pacientes com STS (DOXO75)

Critério de inclusão:

1. Idade 18-85 anos.
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de sarcoma de partes moles metastático ou irressecável avançado, não passível de tratamento curativo com cirurgia ou radioterapia. Participantes com sarcoma de Kaposi e tumores estromais gastrointestinais (GIST) serão excluídos. Nota: A evidência da progressão da doença é necessária para os participantes que não foram diagnosticados recentemente.
3. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável unidimensionalmente por tomografia computadorizada, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1. Se apenas uma lesão estiver presente na triagem, esta lesão não deve ter sido irradiada durante tratamentos anteriores.
4. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses no julgamento do investigador.
5. ECOG ≤ 2.
6. Teste negativo documentado para HIV-HBV-HCV. Para sorologia HBV: é necessária a determinação de HBsAg, anti-HBsAg-Ab e anti-HBcAg-Ab. Em pacientes com sorologia documentando exposição prévia ao HBV (ou seja, anti-HBs Ab sem histórico de vacinação e/ou anti-HBc Ab), soro negativo para HBV-DNA é necessário. Para HCV: HCV-RNA ou teste de anticorpo HCV. Indivíduos com um teste positivo para anticorpo HCV, mas sem detecção de HCV-RNA indicando nenhuma infecção atual são elegíveis.
7. Doentes do sexo feminino: teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)* no prazo de 14 dias após o início do tratamento. O WOCBP deve concordar em usar, desde a triagem até seis meses após a última administração do medicamento do estudo, métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme definido pelas "Recomendações para contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos" emitidos pelo Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Grupo (www.hma.eu/ctfg.html) e que incluem, por exemplo, contracepção hormonal com progesterona ou combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberação de hormônios, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual. Pacientes do sexo masculino: Indivíduos do sexo masculino capazes de gerar filhos devem concordar em usar dois métodos aceitáveis ​​de contracepção ao longo do estudo (p. preservativo com gel espermicida). A contracepção de barreira dupla é necessária.
8. Consentimento informado assinado e datado para participar do estudo.

9. Disposição e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

   • Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres que tiveram menarca, não estão na pós-menopausa (12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa) e não são esterilizadas permanentemente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral)

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de GIST ou sarcoma de Kaposi.
2. Terapia prévia (exceto cirurgia e radiação) para esta apresentação de sarcoma de partes moles maligno irressecável ou metastático.
3. Tratamento prévio com quimioterapia contendo antraciclina ou antracenediona.
4. Radioterapia dentro de 3 semanas (21 dias) antes da terapia e radioterapia prévia na área mediastinal ou pericárdica.
5. Sistema nervoso central (SNC) ativo ou metástase leptomeníngea (metástase cerebral). Participantes com história de metástase do SNC previamente tratada com intenção curativa (por exemplo, radiação estereotáxica ou cirurgia) que não progrediram nas imagens de acompanhamento, estão assintomáticas há pelo menos 60 dias e não estão recebendo corticosteroides sistêmicos e/ou anticonvulsivantes , são elegíveis. Os participantes com sinais ou sintomas de comprometimento neurológico devem ter imagens radiográficas apropriadas realizadas antes da randomização para descartar a metástase cerebral.
6. História conhecida de alergia a TNF, antraciclinas ou outras proteínas/peptídeos/anticorpos humanos administrados por via intravenosa.
7. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L, plaquetas < 100 x 109/L e hemoglobina (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Função renal cronicamente prejudicada expressa por depuração de creatinina < 60 mL/min ou creatinina sérica > 1,5 LSN.
9. Função hepática inadequada (ALT, AST, ALP ou bilirrubina total ≥ 2,5 x LSN).
10. Qualquer condição concomitante grave que torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que possa comprometer o cumprimento do protocolo.
11. Histórico no último ano de doença cerebrovascular e/ou síndromes coronarianas agudas ou subagudas, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou estável grave.
12. Insuficiência cardíaca (> Grau II, critérios da New York Heart Association (NYHA)).
13. Arritmias cardíacas clinicamente significativas ou que requerem medicação permanente.

14. Anormalidades observadas durante as investigações iniciais de ECG e ECO que são consideradas clinicamente significativas pelo investigador. Indivíduos com prolongamento atual ou histórico de QT/QTc seriam excluídos. Em particular:

    • pacientes com prolongamento acentuado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de QTc >480 milissegundos usando a fórmula de correção QT de Fredricia) são excluídos;
    • pacientes com histórico de fatores de risco para Torsades de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT prolongado) são excluídos;
    • pacientes que requerem uso concomitante de medicações que prolongam o intervalo QT/QTc são excluídos.
15. Hipertensão não controlada.
16. Doença vascular periférica isquêmica (Grau IIb-IV de acordo com a classificação de Leriche-Fontaine).
17. Retinopatia diabética grave, como retinopatia não proliferativa grave e retinopatia proliferativa.
18. Trauma grave, incluindo cirurgia de grande porte (como cirurgia abdominal/cardíaca/torácica) dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo.
19. Gravidez ou amamentação.
20. Exigência de administração crônica de corticosteroides ou outras drogas imunossupressoras. O uso limitado de corticosteroides para tratar ou prevenir reações relacionadas à infusão e reações de hipersensibilidade não é considerado um critério de exclusão.
21. Presença de infecções ativas e não controladas ou outra doença concomitante grave que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo.
22. Tuberculose (TB) ativa ou latente conhecida.
23. Malignidades concomitantes, exceto sarcoma de tecidos moles, a menos que o paciente esteja livre de doença por pelo menos 2 anos.
24. Fatores de crescimento ou agentes imunomoduladores dentro de 7 dias antes da administração do tratamento do estudo.
25. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
26. Alergia à medicação em estudo ou excipientes na medicação em estudo.
27. Terapia concomitante com anticoagulantes.
28. Uso concomitante de outros tratamentos anticancerígenos ou agentes que não sejam a medicação do estudo.
29. Qualquer vacinação viva recente dentro de 4 semanas antes do tratamento ou plano para receber vacinação durante o estudo.