Étude de recherche de dose de L19TNF et de doxorubicine chez des patients atteints de STS (DOXO75)

Critère d'intégration:

1. Âge 18-85 ans.
2. Diagnostic histologiquement confirmé de sarcome des tissus mous avancé non résécable ou métastatique ne se prêtant pas à un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie. Les participants atteints du sarcome de Kaposi et de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) seront exclus. Remarque : Une preuve de la progression de la maladie est requise pour les participants qui ne sont pas nouvellement diagnostiqués.
3. Les patients doivent avoir au moins une lésion unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie telle que définie par les critères RECIST 1.1. Si une seule lésion est présente lors du dépistage, cette lésion ne doit pas avoir été irradiée lors des traitements précédents.
4. Espérance de vie d'au moins 3 mois selon le jugement de l'investigateur.
5. ECOG ≤ 2.
6. Test négatif documenté pour le VIH-VHB-VHC. Pour la sérologie VHB : le dosage de l'AgHBs, des Ac anti-HBsAg et des Ac anti-HBcAg est requis. Chez les patients dont la sérologie documente une exposition antérieure au VHB (c'est-à-dire Ac anti-HBs sans antécédent de vaccination et/ou Ac anti-HBc), un ADN-VHB sérique négatif est requis. Pour le VHC : test ARN-VHC ou anticorps anti-VHC. Les sujets avec un test positif pour les anticorps du VHC mais aucune détection d'ARN du VHC indiquant l'absence d'infection actuelle sont éligibles.
7. Patientes : test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer (WOCBP)* dans les 14 jours suivant le début du traitement. WOCBP doit accepter d'utiliser, du dépistage jusqu'à six mois après la dernière administration du médicament à l'étude, des méthodes de contraception hautement efficaces, telles que définies par les "Recommandations pour la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques" émises par le responsable de la facilitation des essais cliniques des agences de médecine Groupe (www.hma.eu/ctfg.html) et qui comprennent, par exemple, la contraception hormonale à base de progestérone seule ou combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone) associée à l'inhibition de l'ovulation, les dispositifs intra-utérins, les systèmes intra-utérins de libération d'hormones, l'occlusion bilatérale des trompes, le partenaire vasectomisé ou l'abstinence sexuelle. Patients masculins : les sujets masculins capables d'engendrer des enfants doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude (par ex. préservatif avec gel spermicide). Une contraception à double barrière est nécessaire.
8. Consentement éclairé signé et daté pour participer à l'étude.

9. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

   • Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes qui ont eu leurs premières règles, qui ne sont pas ménopausées (12 mois sans règles sans cause médicale alternative) et qui ne sont pas stérilisées de façon permanente (par ex. occlusion tubaire, hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale)

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de GIST ou sarcome de Kaposi.
2. Traitement antérieur (sauf chirurgie et radiothérapie) pour cette présentation de sarcome malin des tissus mous non résécable ou métastatique.
3. Traitement antérieur par une chimiothérapie contenant des anthracyclines ou des anthracènediones.
4. Radiothérapie dans les 3 semaines (21 jours) précédant le traitement et radiothérapie antérieure dans la région médiastinale ou péricardique.
5. Système nerveux central (SNC) actif ou métastase leptoméningée (métastase cérébrale). Participants ayant des antécédents de métastases du SNC précédemment traitées à visée curative (par exemple, radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie) qui n'ont pas progressé à l'imagerie de suivi, sont asymptomatiques depuis au moins 60 jours et ne reçoivent pas de corticostéroïdes systémiques et/ou d'anticonvulsivants , Est éligible. Les participants présentant des signes ou des symptômes d'atteinte neurologique doivent subir une imagerie radiographique appropriée avant la randomisation pour exclure une métastase cérébrale.
6. Antécédents connus d'allergie au TNF, aux anthracyclines ou à d'autres protéines/peptides/anticorps humains administrés par voie intraveineuse.
7. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 109/L, plaquettes < 100 x 109/L et hémoglobine (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Insuffisance rénale chronique exprimée par une clairance de la créatinine < 60 ml/min ou une créatinine sérique > 1,5 LSN.
9. Fonction hépatique inadéquate (ALT, AST, ALP ou bilirubine totale ≥ 2,5 x LSN).
10. Toute affection concomitante sévère qui rend indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourrait compromettre le respect du protocole.
11. Antécédents au cours de la dernière année de maladie cérébrovasculaire et/ou de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine instable ou stable sévère.
12. Insuffisance cardiaque (> Grade II, critères de la New York Heart Association (NYHA)).
13. Arythmies cardiaques cliniquement significatives ou nécessitant une médication permanente.

14. Anomalies observées au cours des examens ECG et ECHO de base qui sont considérées comme cliniquement significatives par l'investigateur. Les sujets avec un allongement actuel ou des antécédents d'allongement de l'intervalle QT/QTc seraient exclus. En particulier:

    • les patients présentant un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc (par exemple, démonstration répétée de QTc > 480 millisecondes en utilisant la formule de correction QT de Fredricia) sont exclus ;
    • les patients ayant des antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT prolongé) sont exclus ;
    • les patients qui nécessitent l'utilisation de médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT/QTc sont exclus.
15. Hypertension non contrôlée.
16. Maladie vasculaire périphérique ischémique (grade IIb-IV selon la classification de Leriche-Fontaine).
17. Rétinopathie diabétique sévère telle que la rétinopathie non proliférative sévère et la rétinopathie proliférative.
18. Traumatisme majeur, y compris une intervention chirurgicale majeure (telle qu'une chirurgie abdominale/cardiaque/thoracique) dans les 4 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude.
19. Grossesse ou allaitement.
20. Nécessité d'une administration chronique de corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. L'utilisation limitée de corticostéroïdes pour traiter ou prévenir les réactions liées à la perfusion et les réactions d'hypersensibilité n'est pas considérée comme un critère d'exclusion.
21. Présence d'infections actives et non contrôlées ou d'autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, exposeraient le patient à un risque excessif ou interféreraient avec l'étude.
22. Tuberculose (TB) active ou latente connue.
23. Tumeurs malignes concomitantes autres que le sarcome des tissus mous, à moins que le patient n'ait été indemne de maladie depuis au moins 2 ans.
24. Facteurs de croissance ou agents immunomodulateurs dans les 7 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
25. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
26. Allergie aux médicaments à l'étude ou aux excipients des médicaments à l'étude.
27. Thérapie concomitante avec des anticoagulants.
28. Utilisation simultanée d'autres traitements anticancéreux ou d'agents autres que les médicaments à l'étude.
29. Toute vaccination vivante récente dans les 4 semaines précédant le traitement ou plan de recevoir la vaccination pendant l'étude.