Dosisbepalingsonderzoek van L19TNF en doxorubicine bij patiënten met STS (DOXO75)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-85 jaar.
2. Histologisch bevestigde diagnose van gevorderd inoperabel of gemetastaseerd wekedelensarcoom dat niet vatbaar is voor curatieve behandeling met chirurgie of radiotherapie. Deelnemers met Kaposi-sarcoom en gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) worden uitgesloten. Opmerking: bewijs van ziekteprogressie is vereist voor deelnemers bij wie geen nieuwe diagnose is gesteld.
3. Patiënten moeten ten minste één unidimensioneel meetbare laesie hebben met behulp van computertomografie, zoals gedefinieerd door RECIST-criteria 1.1. Als er bij de screening slechts één laesie aanwezig is, mag deze laesie tijdens eerdere behandelingen niet bestraald zijn.
4. Levensverwachting van minimaal 3 maanden naar het oordeel van de onderzoeker.
5. ECOG ≤ 2.
6. Gedocumenteerde negatieve test voor HIV-HBV-HCV. Voor HBV-serologie: de bepaling van HBsAg, anti-HBsAg-Ab en anti-HBcAg-Ab is vereist. Bij patiënten met serologie die eerdere blootstelling aan HBV documenteert (d.w.z. anti-HBs Ab zonder voorgeschiedenis van vaccinatie en/of anti-HBc Ab), is negatief serum HBV-DNA vereist. Voor HCV: HCV-RNA of HCV-antilichaamtest. Proefpersonen met een positieve test op HCV-antilichaam maar zonder detectie van HCV-RNA, wat aangeeft dat er geen huidige infectie is, komen in aanmerking.
7. Vrouwelijke patiënten: negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP)* binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling. WOCBP moet ermee instemmen om, vanaf de screening tot zes maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals gedefinieerd door de "Aanbevelingen voor anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken", uitgegeven door het hoofd van de facilitering van klinische proeven door het hoofd van de medische instanties Groep (www.hma.eu/ctfg.html) en waaronder bijvoorbeeld alleen progesteron of gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie, intra-uteriene apparaten, intra-uteriene hormoonafgevende systemen, bilaterale eileidersocclusie, vasectomie van partner of seksuele onthouding. Mannelijke patiënten: Mannelijke proefpersonen die kinderen kunnen verwekken, moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. condoom met zaaddodende gel). Anticonceptie met dubbele barrière is vereist.
8. Geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd om deel te nemen aan het onderzoek.

9. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die de menarche hebben doorgemaakt, niet postmenopauzaal zijn (12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak) en niet permanent gesteriliseerd zijn (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie)

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van GIST- of Kaposi-sarcoom.
2. Voorafgaande therapie (behalve chirurgie en bestraling) voor deze presentatie van inoperabel of gemetastaseerd kwaadaardig wekedelensarcoom.
3. Eerdere behandeling met anthracycline- of anthraceendion-bevattende chemotherapie.
4. Radiotherapie binnen 3 weken (21 dagen) voorafgaand aan de therapie en eerdere radiotherapie van het mediastinale of pericardiale gebied.
5. Actief centraal zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastase (hersenmetastase). Deelnemers met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen die eerder met curatieve intentie zijn behandeld (bijvoorbeeld stereotactische bestraling of chirurgie) die geen progressie hebben vertoond bij follow-up beeldvorming, gedurende ten minste 60 dagen asymptomatisch zijn en geen systemische corticosteroïden en/of anticonvulsiva krijgen , komen in aanmerking. Deelnemers met tekenen of symptomen van een neurologische aandoening moeten geschikte radiografische beeldvorming laten uitvoeren vóór randomisatie om hersenmetastasen uit te sluiten.
6. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor TNF, anthracyclines of andere intraveneus toegediende menselijke eiwitten/peptiden/antilichamen.
7. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 x 109/L, bloedplaatjes < 100 x 109/L en hemoglobine (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Chronisch verminderde nierfunctie zoals uitgedrukt door creatinineklaring < 60 ml/min of serumcreatinine > 1,5 ULN.
9. Inadequate leverfunctie (ALT, AST, ALP of totaal bilirubine ≥ 2,5 x ULN).
10. Elke ernstige bijkomende aandoening die het voor de patiënt onwenselijk maakt om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kan brengen.
11. Geschiedenis in het afgelopen jaar van cerebrovasculaire aandoeningen en/of acute of subacute coronaire syndromen waaronder myocardinfarct, instabiele of ernstige stabiele angina pectoris.
12. Hartinsufficiëntie (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) criteria).
13. Klinisch significante hartritmestoornissen of die permanente medicatie vereisen.

14. Afwijkingen waargenomen tijdens baseline ECG- en ECHO-onderzoeken die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd. Proefpersonen met huidige QT/QTc-verlenging of een geschiedenis van QT/QTc-verlenging zouden worden uitgesloten. Met name:

    • patiënten met een duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van QTc >480 milliseconden met behulp van Fredricia's QT-correctieformule) zijn uitgesloten;
    • patiënten met een voorgeschiedenis van risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom) zijn uitgesloten;
    • patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen nodig hebben die het QT/QTc-interval verlengen, worden uitgesloten.
15. Ongecontroleerde hypertensie.
16. Ischemische perifere vasculaire ziekte (graad IIb-IV volgens Leriche-Fontaine-classificatie).
17. Ernstige diabetische retinopathie zoals ernstige niet-proliferatieve retinopathie en proliferatieve retinopathie.
18. Groot trauma inclusief grote operaties (zoals abdominale/cardiale/thoracale chirurgie) binnen 4 weken na toediening van de onderzoeksbehandeling.
19. Zwangerschap of borstvoeding.
20. Vereiste van chronische toediening van corticosteroïden of andere immunosuppressiva. Beperkt gebruik van corticosteroïden om infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheidsreacties te behandelen of te voorkomen, wordt niet beschouwd als een uitsluitingscriterium.
21. Aanwezigheid van actieve en ongecontroleerde infecties of andere ernstige gelijktijdige ziekten die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onnodig risico zouden geven of het onderzoek zouden verstoren.
22. Bekende actieve of latente tuberculose (tbc).
23. Gelijktijdige maligniteiten anders dan wekedelensarcoom, tenzij de patiënt minstens 2 jaar ziektevrij is.
24. Groeifactoren of immunomodulerende middelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling.
25. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
26. Allergie voor studiemedicatie of hulpstoffen in studiemedicatie.
27. Gelijktijdige therapie met anticoagulantia.
28. Gelijktijdig gebruik van andere antikankerbehandelingen of andere middelen dan studiemedicatie.
29. Elke recente levende vaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling of van plan bent om tijdens het onderzoek gevaccineerd te worden.