Studio di determinazione della dose di L19TNF e doxorubicina in pazienti con STS (DOXO75)

Criterio di inclusione:

1. Età 18-85 anni.
2. Diagnosi istologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli avanzato non resecabile o metastatico non suscettibile di trattamento curativo con chirurgia o radioterapia. Saranno esclusi i partecipanti con sarcoma di Kaposi e tumori stromali gastrointestinali (GIST). Nota: è richiesta la prova della progressione della malattia per i partecipanti a cui non è stata diagnosticata di recente.
3. I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionalmente misurabile mediante tomografia computerizzata come definito dai criteri RECIST 1.1. Se allo screening è presente una sola lesione, questa lesione non dovrebbe essere stata irradiata durante i trattamenti precedenti.
4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi a giudizio dell'investigatore.
5. ECOG ≤ 2.
6. Test negativo documentato per HIV-HBV-HCV. Per la sierologia HBV: è richiesta la determinazione di HBsAg, anti-HBsAg-Ab e anti-HBcAg-Ab. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV (cioè Ab anti-HBs senza anamnesi di vaccinazione e/o Ab anti-HBc), è richiesto HBV-DNA sierico negativo. Per HCV: HCV-RNA o test anticorpale HCV. Sono idonei i soggetti con un test positivo per l'anticorpo HCV ma nessun rilevamento di HCV-RNA che indica l'assenza di infezione in corso.
7. Pazienti di sesso femminile: test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile (WOCBP)* entro 14 giorni dall'inizio del trattamento. Il WOCBP deve accettare di utilizzare, dallo screening fino a sei mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definito dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e il test di gravidanza negli studi clinici" emesse dal Responsabile della facilitazione della sperimentazione clinica delle agenzie mediche Gruppo (www.hma.eu/ctfg.html) e che includono, ad esempio, contraccezione ormonale a base di solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. Pazienti di sesso maschile: i soggetti di sesso maschile in grado di generare figli devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettabili durante lo studio (ad es. preservativo con gel spermicida). È necessaria la contraccezione a doppia barriera.
8. Consenso informato firmato e datato per partecipare allo studio.

9. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.

   • Le donne in età fertile sono definite come donne che hanno avuto il menarca, non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e non sono state sterilizzate in modo permanente (ad es. occlusione tubarica, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale)

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di GIST o sarcoma di Kaposi.
2. Terapia precedente (eccetto chirurgia e radioterapia) per questa presentazione di sarcoma maligno dei tessuti molli non resecabile o metastatico.
3. Precedente trattamento con chemioterapia contenente antraciclina o antracenedione.
4. Radioterapia entro 3 settimane (21 giorni) prima della terapia e precedente radioterapia nell'area mediastinica o pericardica.
5. Sistema nervoso centrale attivo (SNC) o metastasi leptomeningee (metastasi cerebrali). - Partecipanti con una storia di metastasi del SNC precedentemente trattate con intento curativo (ad esempio, radioterapia o chirurgia stereotassica) che non sono progredite all'imaging di follow-up, sono stati asintomatici per almeno 60 giorni e non stanno ricevendo corticosteroidi sistemici e/o anticonvulsivanti , sono ammissibili. I partecipanti con segni o sintomi di compromissione neurologica devono sottoporsi a imaging radiografico appropriato eseguito prima della randomizzazione per escludere metastasi cerebrali.
6. Storia nota di allergia a TNF, antracicline o altre proteine/peptidi/anticorpi umani somministrati per via endovenosa.
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 109/L, piastrine < 100 x 109/L ed emoglobina (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Funzionalità renale compromessa cronica come espressa dalla clearance della creatinina < 60 ml/min o dalla creatinina sierica > 1,5 ULN.
9. Funzionalità epatica inadeguata (ALT, AST, ALP o bilirubina totale ≥ 2,5 x ULN).
10. Qualsiasi grave condizione concomitante che renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che possa compromettere la compliance al protocollo.
11. Anamnesi nell'ultimo anno di malattia cerebrovascolare e/o sindromi coronariche acute o subacute compreso infarto del miocardio, angina pectoris stabile instabile o grave.
12. Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri New York Heart Association (NYHA)).
13. Aritmie cardiache clinicamente significative o che richiedono farmaci permanenti.

14. Anomalie osservate durante le indagini ECG ed ECHO al basale che sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore. I soggetti con prolungamento dell'intervallo QT/QTc in corso o con anamnesi sarebbero esclusi. In particolare:

    • sono esclusi i pazienti con un marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc (ad es. dimostrazione ripetuta di QTc >480 millisecondi utilizzando la formula di correzione QT di Fredricia);
    • sono esclusi i pazienti con una storia di fattori di rischio per torsioni di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT prolungato);
    • sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc.
15. Ipertensione incontrollata.
16. Malattia vascolare periferica ischemica (Grado IIb-IV secondo la classificazione di Leriche-Fontaine).
17. Retinopatia diabetica grave come retinopatia non proliferativa grave e retinopatia proliferativa.
18. Traumi maggiori, inclusi interventi chirurgici maggiori (come chirurgia addominale/cardiaca/toracica) entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
19. Gravidanza o allattamento.
20. Necessità di somministrazione cronica di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori. L'uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni correlate all'infusione e reazioni di ipersensibilità non è considerato un criterio di esclusione.
21. Presenza di infezioni attive e incontrollate o altre gravi malattie concomitanti che, a parere dello sperimentatore, metterebbero il paziente a rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio.
22. Tubercolosi (TBC) attiva o latente nota.
23. Neoplasie concomitanti diverse dal sarcoma dei tessuti molli, a meno che il paziente non sia libero da malattia da almeno 2 anni.
24. Fattori di crescita o agenti immunomodulatori entro 7 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
25. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
26. Allergia al farmaco in studio o agli eccipienti nel farmaco in studio.
27. Terapia concomitante con anticoagulanti.
28. Uso concomitante di altri trattamenti antitumorali o agenti diversi dal farmaco in studio.
29. Qualsiasi recente vaccinazione viva nelle 4 settimane precedenti al trattamento o prevede di ricevere la vaccinazione durante lo studio.