Dosisfindingsundersøgelse af L19TNF og Doxorubicin hos patienter med STS (DOXO75)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-85 år.
2. Histologisk bekræftet diagnose af fremskreden inoperabel eller metastatisk bløddelssarkom, der ikke er modtagelig for kurativ behandling med kirurgi eller strålebehandling. Deltagere med Kaposis sarkom og gastrointestinale stromale tumorer (GIST) vil blive udelukket. Bemærk: Bevis for sygdomsprogression er påkrævet for deltagere, der ikke er nydiagnosticeret.
3. Patienter skal have mindst én endimensionelt målbar læsion ved computertomografi som defineret af RECIST kriterier 1.1. Hvis der kun er én læsion til stede ved screeningen, burde denne læsion ikke være blevet bestrålet under tidligere behandlinger.
4. Forventet levetid på mindst 3 måneder efter efterforskerens vurdering.
5. ECOG ≤ 2.
6. Dokumenteret negativ test for HIV-HBV-HCV. For HBV-serologi: bestemmelse af HBsAg, anti-HBsAg-Ab og anti-HBcAg-Ab er påkrævet. Hos patienter med serologi, der dokumenterer tidligere eksponering for HBV (dvs. anti-HBs Ab uden nogen historie med vaccination og/eller anti-HBc Ab), er negativ serum HBV-DNA påkrævet. For HCV: HCV-RNA- eller HCV-antistoftest. Forsøgspersoner med en positiv test for HCV-antistof, men ingen påvisning af HCV-RNA, hvilket indikerer ingen aktuel infektion, er kvalificerede.
7. Kvindelige patienter: negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)* inden for 14 dage efter behandlingsstart. WOCBP skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder fra screeningen til seks måneder efter den sidste lægemiddeladministration, som defineret af "Anbefalinger for prævention og graviditetstest i kliniske forsøg" udstedt af Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Gruppe (www.hma.eu/ctfg.html) og som for eksempel indbefatter kun progesteron eller kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterine anordninger, intrauterine hormonfrigørende systemer, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed. Mandlige patienter: Mandlige forsøgspersoner, der kan blive far til børn, skal acceptere at bruge to acceptable præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen (f. kondom med sæddræbende gel). Dobbeltbarriere prævention er påkrævet.
8. Informeret samtykke underskrevet og dateret til deltagelse i undersøgelsen.

9. Vilje og evne til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

   • Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som kvinder, der har oplevet menarche, ikke er postmenopausale (12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag) og ikke er permanent steriliseret (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi)

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af GIST eller Kaposi sarkom.
2. Forudgående terapi (undtagen kirurgi og stråling) for denne præsentation af inoperabel eller metastatisk malignt bløddelssarkom.
3. Tidligere behandling med antracyklin- eller anthracendionholdig kemoterapi.
4. Strålebehandling inden for 3 uger (21 dage) før behandling og tidligere strålebehandling til det mediastinale eller perikardiale område.
5. Aktivt centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal metastase (hjernemetastase). Deltagere med en historie med en CNS-metastase, der tidligere er behandlet med helbredende hensigter (f.eks. stereotaktisk stråling eller kirurgi), som ikke har udviklet sig ved opfølgende billeddannelse, har været asymptomatiske i mindst 60 dage og ikke får systemiske kortikosteroider og/eller antikonvulsiva. , er berettigede. Deltagere med tegn eller symptomer på neurologisk kompromittering bør have foretaget passende røntgenbilleder før randomisering for at udelukke hjernemetastaser.
6. Kendt historie med allergi over for TNF, antracykliner eller andre intravenøst ​​administrerede humane proteiner/peptider/antistoffer.
7. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 109/L, blodplader < 100 x 109/L og hæmoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Kronisk nedsat nyrefunktion udtrykt ved kreatininclearance < 60 ml/min eller serumkreatinin > 1,5 ULN.
9. Utilstrækkelig leverfunktion (ALAT, ASAT, ALP eller total bilirubin ≥ 2,5 x ULN).
10. Enhver alvorlig samtidig tilstand, som gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare.
11. Anamnese inden for det sidste år med cerebrovaskulær sygdom og/eller akutte eller subakutte koronare syndromer inklusive myokardieinfarkt, ustabil eller svær stabil angina pectoris.
12. Hjerteinsufficiens (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) kriterier).
13. Klinisk signifikante hjertearytmier eller behov for permanent medicinering.

14. Abnormiteter observeret under baseline EKG og ECHO undersøgelser, der anses for at være klinisk signifikante af investigator. Forsøgspersoner med nuværende eller tidligere QT/QTc-forlængelse vil blive udelukket. I særdeleshed:

    • patienter med en markant forlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagen demonstration af QTc >480 millisekunder ved brug af Fredricias QT-korrektionsformel) er udelukket;
    • patienter med en historie med risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med forlænget QT-syndrom) er udelukket;
    • patienter, der har behov for samtidig brug af medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet, er udelukket.
15. Ukontrolleret hypertension.
16. Iskæmisk perifer vaskulær sygdom (grad IIb-IV ifølge Leriche-Fontaine klassifikation).
17. Alvorlig diabetisk retinopati såsom svær ikke-proliferativ retinopati og proliferativ retinopati.
18. Større traumer inklusive større operationer (såsom abdominal-/hjerte-/thoraxkirurgi) inden for 4 uger efter administration af undersøgelsesbehandling.
19. Graviditet eller amning.
20. Behov for kronisk administration af kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler. Begrænset brug af kortikosteroider til at behandle eller forebygge infusionsrelaterede reaktioner og overfølsomhedsreaktioner betragtes ikke som et udelukkelseskriterium.
21. Tilstedeværelse af aktive og ukontrollerede infektioner eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens mening ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsen.
22. Kendt aktiv eller latent tuberkulose (TB).
23. Samtidige maligniteter andre end bløddelssarkom, medmindre patienten har været sygdomsfri i mindst 2 år.
24. Vækstfaktorer eller immunmodulerende midler inden for 7 dage før administration af undersøgelsesbehandling.
25. Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
26. Allergi over for studiemedicin eller hjælpestoffer i studiemedicin.
27. Samtidig behandling med antikoagulantia.
28. Samtidig brug af andre kræftbehandlinger eller andre midler end undersøgelsesmedicin.
29. Enhver nylig levende vaccination inden for 4 uger før behandling eller planlægger at modtage vaccination under undersøgelsen.