Studie zjištění dávky L19TNF a doxorubicinu u pacientů s STS (DOXO75)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-85 let.
2. Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého neresekabilního nebo metastatického sarkomu měkkých tkání, který není vhodný pro kurativní léčbu chirurgickou nebo radioterapií. Účastníci s Kaposiho sarkomem a gastrointestinálními stromálními tumory (GIST) budou vyloučeni. Poznámka: U účastníků, kteří nejsou nově diagnostikováni, je vyžadován důkaz o progresi onemocnění.
3. Pacienti musí mít alespoň jednu jednorozměrně měřitelnou lézi počítačovou tomografií, jak je definováno v kritériích RECIST 1.1. Pokud je při screeningu přítomna pouze jedna léze, tato léze by neměla být ozařována během předchozích ošetření.
4. Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce podle úsudku vyšetřovatele.
5. ECOG ≤ 2.
6. Zdokumentovaný negativní test na HIV-HBV-HCV. Pro sérologii HBV: je vyžadováno stanovení HBsAg, anti-HBsAg-Ab a anti-HBcAg-Ab. U pacientů se sérologií dokumentující předchozí expozici HBV (tj. anti-HBs Ab bez vakcinace a/nebo anti-HBc Ab) je vyžadována negativní sérová HBV-DNA. Pro HCV: HCV-RNA nebo HCV protilátkový test. Subjekty s pozitivním testem na HCV protilátku, ale bez detekce HCV-RNA indikující žádnou aktuální infekci, jsou způsobilé.
7. Pacientky: negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku (WOCBP)* do 14 dnů od zahájení léčby. WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od screeningu do šesti měsíců po posledním podání studovaného léku, jak je definováno v „Doporučeních pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“ vydaných vedoucími lékařských agentur pro usnadnění klinických zkoušek Skupina (www.hma.eu/ctfg.html) a které zahrnují například pouze progesteron nebo kombinovanou (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, nitroděložní tělíska, intrauterinní systémy uvolňující hormony, bilaterální tubární okluzi, vasektomii partnera nebo sexuální abstinenci. Pacienti mužského pohlaví: Muži, kteří jsou schopni zplodit děti, musí souhlasit s používáním dvou přijatelných metod antikoncepce v průběhu studie (např. kondom se spermicidním gelem). Je nutná dvoubariérová antikoncepce.
8. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii.

9. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

   • Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které prodělaly menarche, nejsou postmenopauzální (12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) a nejsou trvale sterilizovány (např. uzávěr vejcovodů, hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie)

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostika GIST nebo Kaposiho sarkomu.
2. Předchozí terapie (kromě chirurgického zákroku a ozařování) pro tento projev neresekovatelného nebo metastatického maligního sarkomu měkkých tkání.
3. Předchozí léčba chemoterapií obsahující antracyklin nebo antracendion.
4. Radioterapie do 3 týdnů (21 dní) před terapií a předchozí radiační terapie do mediastina nebo perikardiální oblasti.
5. Aktivní centrální nervový systém (CNS) nebo leptomeningeální metastázy (mozkové metastázy). Účastníci s anamnézou metastázy do CNS, kteří byli dříve léčeni s kurativním záměrem (například stereotaktickým ozařováním nebo chirurgickým zákrokem), kteří neprogredovali při následném zobrazení, byli asymptomatičtí po dobu alespoň 60 dnů a nedostávají systémové kortikosteroidy a/nebo antikonvulziva , jsou způsobilé. Účastníci se známkami nebo příznaky neurologického ohrožení by měli mít před randomizací provedeno vhodné radiografické zobrazení, aby se vyloučily metastázy v mozku.
6. Známá anamnéza alergie na TNF, antracykliny nebo jiné intravenózně podávané lidské proteiny/peptidy/protilátky.
7. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 109/l, krevních destiček < 100 x 109/l a hemoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Chronická porucha funkce ledvin vyjádřená clearance kreatininu < 60 ml/min nebo sérový kreatinin > 1,5 ULN.
9. Nedostatečná funkce jater (ALT, AST, ALP nebo celkový bilirubin ≥ 2,5 x ULN).
10. Jakýkoli závažný doprovodný stav, kvůli kterému je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by mohl ohrozit dodržování protokolu.
11. Anamnéza v posledním roce cerebrovaskulárního onemocnění a/nebo akutních nebo subakutních koronárních syndromů včetně infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké stabilní anginy pectoris.
12. Srdeční nedostatečnost (> stupeň II, kritéria New York Heart Association (NYHA)).
13. Klinicky významné srdeční arytmie nebo vyžadující trvalou medikaci.

14. Abnormality pozorované během základního vyšetření EKG a ECHO, které zkoušející považuje za klinicky významné. Subjekty se současným nebo anamnézou prodloužení QT/QTc by byly vyloučeny. Zejména:

    • pacienti s výrazným prodloužením QT/QTc intervalu (např. opakovaný průkaz QTc >480 milisekund pomocí Fredriciaova vzorce pro korekci QT) jsou vyloučeni;
    • pacienti s anamnézou rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu) jsou vyloučeni;
    • pacienti, kteří vyžadují souběžné užívání léků prodlužujících QT/QTc interval, jsou vyloučeni.
15. Nekontrolovaná hypertenze.
16. Ischemická choroba periferních cév (stupeň IIb-IV podle klasifikace Leriche-Fontaine).
17. Těžká diabetická retinopatie, jako je těžká neproliferativní retinopatie a proliferativní retinopatie.
18. Závažné trauma včetně velkého chirurgického zákroku (jako je břišní/kardiální/hrudní chirurgie) během 4 týdnů po podání studijní léčby.
19. Těhotenství nebo kojení.
20. Požadavek chronického podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv. Omezené použití kortikosteroidů k ​​léčbě nebo prevenci reakcí souvisejících s infuzí a reakcí přecitlivělosti se nepovažuje za vylučovací kritérium.
21. Přítomnost aktivních a nekontrolovaných infekcí nebo jiného závažného souběžného onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího pacienta vystavilo nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii.
22. Známá aktivní nebo latentní tuberkulóza (TBC).
23. Souběžné malignity jiné než sarkom měkkých tkání, pokud pacient nebyl po dobu alespoň 2 let bez onemocnění.
24. Růstové faktory nebo imunomodulační látky během 7 dnů před podáním studijní léčby.
25. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
26. Alergie na studované léčivo nebo pomocné látky ve studovaném léčivu.
27. Současná léčba antikoagulancii.
28. Současné užívání jiné protirakovinné léčby nebo látek jiných než studovaná medikace.
29. Jakékoli nedávné živé očkování během 4 týdnů před léčbou nebo plán očkování během studie.