奥拉帕尼治疗具有异常 DNA 修复基因突变的转移性胆道癌患者

纳入标准：

• 胆道转移性腺癌的组织学或细胞学文件
• 具有先前确定的与同源重组修复途径相关的遗传畸变的患者将符合条件[例如 ATM、ATR、CHEK2、BRCA 1/2、RAD51、BRIP1、PALB2、PTEN、FANC、NBN、EMSY、MRE11、ARID1A]的体细胞突变或上述基因的种系突变。 将允许进行临床实验室改进法 (CLIA) 认证的检测，包括商业检测（Foundation Medicine、Caris、Tempus）
• 可测量的疾病
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1。（表格可在学术和社区癌症研究联合会 [ACCRU] 网站上获得）
• 根据研究者的估计，预期寿命 >= 16 周
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3（在注册前 =< 7 天获得）
• 血小板计数 >= 75,000/mm^3（在注册前 =< 7 天获得）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL，过去 28 天内没有输血（登记前 =< 7 天）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在注册前 =< 7 天获得）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于癌症肝受累的受试者）（在注册前 =< 7 天获得）
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN（在注册前 =< 7 天获得）

• 机构标准化比率 (INR)/部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN（在注册前 =< 7 天获得）

  • 例外：接受抗凝剂（不包括华法林）治疗的患者将被允许参加，前提是先前没有证据表明凝血参数存在潜在异常。 至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR/PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定
• 碱性磷酸酶限度 =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于癌症肝受累的患者）（在注册前 =< 7 天获得）
• 使用 Cockcroft-Gault 方程估计肌酐清除率 >= 51 mL/min（在注册前 =< 7 天获得）

• 对于有生育能力的女性、绝经后女性或有非生育状态证据的有生育能力的女性，在注册前 =< 28 天进行并在第 1 天治疗前确认的阴性血清妊娠试验。

  • 绝经后定义为：

    • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
    • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
    • 最后一次月经 > 1 年前的放射诱导卵巢切除术
    • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 > 1 年
    • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 提供知情的书面同意
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
• 愿意为相关目的提供血液和组织
• 先前接触或完成铂类化疗

排除标准：

• 铂类难治性疾病（证据表明铂类化疗方案疾病进展或 =< 完成铂类化疗方案 6 个月）
• 患者在注册前接受过全身抗癌治疗、肿瘤栓塞或放疗 =< 4 周

• 重大外科手术、开放式活检或重大外伤 =< 注册前 28 天

  • 注意：患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来
• 充血性心力衰竭 - 纽约心脏协会 (NYHA) >= II 级

• 静息心电图 (ECG) 表明不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如 不稳定的缺血、未控制的症状性心律失常、通过 Fridericia 校正公式校正的 QT 间期 [QTcF] 延长 > 500 ms、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。 需要抗心律失常治疗的心律失常。

  • 注意：允许起搏器、β受体阻滞剂或地高辛
• 不受控制的高血压。 （尽管进行了最佳医疗管理，但收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）
• 嗜铬细胞瘤病史或目前
• 动脉或静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞 =< 注册前 6 个月
• 持续感染 > 2 级 美国国家癌症研究所 (NCI) - 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)5.0
• 已知活动性乙型或丙型肝炎
• 需要药物治疗的癫痫症

• 有症状的转移性脑或脑膜肿瘤，除非患者距离确定性治疗 > 6 个月，影像学检查阴性 = < 4 周，并且在登记时肿瘤临床稳定。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且在登记前 28 天有临床稳定疾病的证据

  • 注意：患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇，只要这些在注册前 =< 4 周内开始
• 器官同种异体移植（包括角膜移植）或同种异体骨髓移植或双脐带血移植（dUCBT）的历史
• 出血素质或任何出血或出血事件的证据或病史 > CTCAE v5.0 3 级，=< 登记前 4 周
• 不愈合的伤口、溃疡或骨折
• 需要血液透析或腹膜透析的肾衰竭
• 脱水 CTCAE v5.0 等级 >= 1
• 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
• 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏
• 在知情同意时有持续体征和症状的间质性肺病
• CTCAE v5.0 3 级或更高级别的持续性蛋白尿（>= 3.5 g/24 小时 [hrs]）
• 无法吞咽口服药物
• 任何吸收不良情况和/或患有胃肠道疾病的患者可能会干扰研究药物的吸收
• 未解决的毒性大于 CTCAE v5.0 2 级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发和奥沙利铂诱导的神经毒性 =< 2 级
• 白蛋白水平 < 2.5 g/dl

• 以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用尚不清楚。

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
  • 注意：有生育潜力的女性及其性活跃的伴侣必须同意联合使用两种高效的避孕方法。 这应该从注册时开始，并在整个接受研究治疗期间持续，并在最后一次服用研究药物后至少持续 1 个月，否则他们必须完全/真正放弃任何形式的性交。
  • 男性患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法。 男性患者不应在整个服用奥拉帕尼期间和最后一次服用奥拉帕尼后 3 个月内捐献精子
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估。 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病

• 免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者。

  • 注意：已知为 HIV 阳性但没有免疫功能低下状态的临床证据的患者有资格参加本试验
• 接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物

• 其他恶性肿瘤，除非在注册前已治愈 >= 5 年且无疾病证据，但以下除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)，1 期，等级1子宫内膜癌。

  • 注意：除胆道癌外，所有针对原发部位明显不同的癌症的治疗必须在注册前 >= 5 年完成
• 导致呼吸困难的胸腔积液或腹水（>= CTCAE v5.0 2 级呼吸困难）
• 以前参加本研究
• 之前接触过任何 PARP 抑制剂，包括奥拉帕尼
• 对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂的已知超敏反应
• 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病 (MDS/AML) 的特征

• 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。

  • 注意：注册前所需的清除期为 2 周

• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。

  • 注意：注册前所需的清洗期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
• 患者服用药物或草药产品，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃、塞维利亚橙子、石榴或其中任何一种的汁液。 注意：患者必须在注册前 >= 7 天停用药物/产品
• 患者服用具有延长 QTc 间期和/或引起尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物。 注意：患者必须停药 >= 注册 7 天。 主治医生可能希望用安全的替代品替换不具有这种风险的药物

• 同时使用华法林或其他华法林衍生的抗凝剂。

  • 注意：允许同时使用肝素、直接口服抗凝剂、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素
• 进入研究前最后 120 天的全血输注（治疗前 28 天以外的浓缩红细胞和血小板输注是可接受的）
• 参与研究的计划和/或实施
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究