Olaparib en el tratamiento de pacientes con cáncer de vías biliares metastásico con mutaciones genéticas aberrantes en la reparación del ADN
Un estudio de fase II de olaparib en pacientes con cáncer avanzado de las vías biliares con mutaciones genéticas aberrantes en la reparación del ADN
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Determinar la eficacia (tasa de respuesta objetiva) de la monoterapia con olaparib en el cáncer avanzado de las vías biliares (BTC) con mutaciones en los genes de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN).
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Determinar la supervivencia global de pacientes con cáncer de vías biliares avanzado con mutaciones en los genes de reparación del ADN tratados con olaparib.
II. Determinar la supervivencia libre de progresión de pacientes con cáncer de vías biliares avanzado con mutaciones en los genes de reparación del ADN tratados con olaparib.
tercero Evaluar la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos en pacientes con cáncer avanzado de las vías biliares tratados con olaparib.
IV. Evaluar la duración de la respuesta en pacientes con cáncer avanzado de las vías biliares con mutaciones en los genes de reparación del ADN tratados con olaparib que experimentan una respuesta objetiva.
OBJETIVOS DE INVESTIGACIÓN CORRELATIVOS:
I. Determinar la prevalencia de mutaciones, incluidas las que se dirigen a las vías de reparación del ADN.
II. Identifique las firmas mutacionales asociadas con el proceso patogénico en muestras de cáncer avanzado del tracto biliar.
tercero Correlacione la presencia de mutaciones y firmas mutacionales vinculadas a mutaciones en genes de reparación de ADN y reparación recombinante homóloga con respuestas clínicas a olaparib.
IV. Para evaluar biomarcadores putativos relacionados con:
iva Sensibilidad de novo. IVb. Evolución tumoral y resistencia a la inhibición de PARP por olaparib en BTC.
CONTORNO:
Los pacientes reciben olaparib por vía oral (PO) dos veces al día (BID) en los días 1-28. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 36 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 30 días y luego cada 3 meses hasta por 3 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Arizona
-
Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259
- Mayo Clinic in Arizona
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224-9980
- Mayo Clinic in Florida
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic in Rochester
-
-
New York
-
New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma metastásico del tracto biliar
- Serán elegibles los pacientes con aberraciones genéticas previamente identificadas que estén asociadas con la vía de reparación recombinante homóloga [p. mutaciones somáticas en ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] o mutaciones de la línea germinal en los genes anteriores. Se permitirán los ensayos certificados por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA), incluidas las pruebas comerciales (Foundation Medicine, Caris, Tempus).
- enfermedad medible
- Estado funcional (PS) 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). (El formulario está disponible en el sitio web Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
- Esperanza de vida de >= 16 semanas según la estimación del investigador
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (obtenido =< 7 días antes del registro)
- Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtenido =< 7 días antes del registro)
- Hemoglobina >= 9,0 g/dl sin transfusión de sangre en los últimos 28 días (obtenida =< 7 días antes del registro)
- Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (obtenida =< 7 días antes del registro)
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer) (obtenidas = < 7 días antes del registro)
- Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (obtenida =< 7 días antes del registro)
Relación normalizada institucional (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN (obtenido =< 7 días antes del registro)
- Excepción: se permitirá la participación de pacientes que reciban tratamiento terapéutico con agentes anticoagulantes (excepto warfarina) siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
- Límite de fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer) (obtenido =< 7 días antes del registro)
- Depuración de creatinina estimada en >= 51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault (obtenida =< 7 días antes del registro)
Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 28 días antes del registro y confirmada antes del tratamiento el día 1, para mujeres en edad fértil, mujeres posmenopáusicas o mujeres en edad fértil con evidencia de estado no fértil.
La posmenopausia se define como:
- Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
- Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
- Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
- Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
- Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
- Proporcionar consentimiento informado por escrito.
- Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
- Dispuesto a proporcionar sangre y tejido para fines correlativos
- Exposición previa o finalización de quimioterapia basada en platino
Criterio de exclusión:
- Enfermedad refractaria al platino (evidencia de progresión de la enfermedad en el régimen de quimioterapia basado en platino o = < 6 meses después de completar el régimen de quimioterapia basado en platino)
- El paciente ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, embolización tumoral o radioterapia = < 4 semanas antes del registro
Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa = < 28 días antes del registro
- NOTA: Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
- Insuficiencia cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) >= clase II
Electrocardiograma (ECG) en reposo que indica condiciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, prolongación del intervalo QT corregido por la fórmula de corrección de Fridericia [QTcF] > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito. Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
- NOTA: Se permiten marcapasos, bloqueadores beta o digoxina
- Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
- Antecedentes o feocromocitoma actual
- Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar = < 6 meses antes del registro
- Infección en curso > grado 2 Instituto Nacional del Cáncer (NCI) - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v) 5.0
- Hepatitis B o C activa conocida
- Trastorno convulsivo que requiere medicación
Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos a menos que el paciente esté > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo = < 4 semanas de registro y esté clínicamente estable con respecto al tumor al momento del registro. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días antes del registro
- NOTA: El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado =< 4 semanas antes del registro
- Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea) o trasplante alogénico de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
- Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o cualquier hemorragia o evento hemorrágico > CTCAE v5.0 grado 3, = < 4 semanas antes del registro
- Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
- Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal
- Deshidratación CTCAE v5.0 grado >= 1
- Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
- Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado
- Proteinuria persistente de CTCAE v5.0 grado 3 o superior (>= 3,5 g/24 horas [hrs])
- Incapaz de tragar medicamentos administrados por vía oral.
- Cualquier condición de malabsorción y/o pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
- Toxicidad no resuelta superior a CTCAE v5.0 grado 2 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento anterior, excepto alopecia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino = < grado 2
- Niveles de albúmina < 2,5 g/dl
Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos.
- Mujeres embarazadas
- Mujeres en lactancia
- Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
- NOTA: Las mujeres en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben estar de acuerdo con el uso combinado de DOS métodos anticonceptivos altamente efectivos. Esto debe comenzar desde el momento del registro y continuar durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis de los medicamentos del estudio, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual.
- Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de los pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz si están en edad fértil. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el período de toma de olaparib y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib.
- Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado
Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) serológicamente positivos y que actualmente reciben terapia antirretroviral.
- NOTA: Los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo.
- Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
Otras neoplasias malignas a menos que hayan sido tratadas curativamente sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años antes del registro, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, grado 1 carcinoma de endometrio.
- NOTA: Todos los tratamientos contra el cáncer para cánceres que eran distintos en un sitio primario que no sea el cáncer del tracto biliar deben completarse >= 5 años antes del registro
- Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (>= disnea CTCAE v5.0 grado 2)
- Inscripción previa en el presente estudio
- Exposición previa a cualquier inhibidor de PARP, incluido olaparib
- Reacción de hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto
- Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (MDS/AML)
El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo).
- NOTA: El período de lavado requerido antes del registro es de 2 semanas
El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo).
- NOTA: El período de lavado requerido antes del registro es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes
- Paciente que toma medicamentos o productos a base de hierbas, incluidos pomelos, híbridos de pomelo, pomelos, carambolas, naranjas de Sevilla, granadas o el jugo de cualquiera de estos. Nota: Los pacientes deben descontinuar el medicamento/producto >= 7 días antes del registro
- Paciente que toma medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QTc y/o causar Torsades de Pointes. Nota: Los pacientes deben ser descontinuados >= 7 días desde el registro. Los médicos tratantes pueden desear reemplazar los medicamentos que no conllevan este riesgo con alternativas seguras.
Uso concurrente de warfarina u otro anticoagulante derivado de warfarina.
- NOTA: Se permite el uso concomitante de heparina, anticoagulantes orales directos, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
- Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas son aceptables fuera de los 28 días previos al tratamiento)
- Participación en la planificación y/o realización del estudio.
- Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Tratamiento (olaparib)
Los pacientes reciben olaparib PO BID en los días 1-28.
El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 36 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Los pacientes también se someten a una tomografía computarizada o una resonancia magnética durante todo el ensayo, y se recolectan muestras de sangre y tejido en el estudio.
|
Someterse a una resonancia magnética
Otros nombres:
Someterse a una tomografía computarizada
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Someterse a la recolección de muestras de sangre y tejido.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Number of Patients Alive and Progression-free at First Scan
Periodo de tiempo: 8 weeks
|
A patient is defined as a success if the patient is progression-free and alive at the first disease evaluation scan.
Disease status will be assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1 criteria.
The PFS rate will be calculated as the proportion of evaluable patients who are progression-free and alive at the first disease assessment scan.
The final PFS rate point estimate and corresponding 95% confidence interval (CIs) will be reported according to the method of Clopper-Pearson.
|
8 weeks
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Overall Survival (OS)
Periodo de tiempo: 40 months
|
Patients who are still alive at the time of analysis will be censored at the time of their last study assessment (if still actively on the study) or at the date, the patient was last known to be alive (if in survival follow-up).
OS will be estimated using the Kaplan-Meier method.
The median OS and corresponding 95% confidence interval (by Brookmeyer and Crowley) will be reported.
|
40 months
|
|
Progression-free Survival (PFS)
Periodo de tiempo: 1 year
|
Progression free survival is defined as the time from study registration to disease progression or death, whichever occurs first.
Disease progression will be determined based on RECIST 1.1 criteria.
Patients who do not experience disease progression or death while on the protocol will be censored at their last disease assessment date.
PFS will be estimated using the Kaplan-Meier method.
Median PFS and corresponding 95% CIs (by Brookmeyer and Crowley) will be reported.
|
1 year
|
|
Objective Response Rate
Periodo de tiempo: 1 year
|
Objective response (unconfirmed) is defined as achieving a complete or partial response while on treatment.
The objective response rate (ORR)> will be calculated as the proportion of evaluable patients who achieve an objective response.
Disease status will be assessed using RECIST v1.1> criteria.
Confidence intervals for the true success proportion will be calculated according to the approach of Clopper and Pearson.
|
1 year
|
|
Duration of Response (DoR)
Periodo de tiempo: 1 year
|
Will be defined for all evaluable patients who have achieved an objective response as the date at which the patient's earliest best objective status is first noted to be either a complete response or partial response to the earliest date progression is documented, or death if no prior evidence of disease progression.
The distribution of DoR will be estimated using the method of Kaplan-Meier.
The median DoR and corresponding 95% confidence interval will be reported.
|
1 year
|
|
Number of Patients Experiencing a Grade 3 or Greater Adverse Event
Periodo de tiempo: 3 years
|
Adverse events by patients will be summarized by frequencies and severity using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0.
The proportion of patients who experience at least one grade 3+ adverse event (regardless of attribution) will be reported.
|
3 years
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Prevalence of Mutations
Periodo de tiempo: Up to 3 years
|
Will determine the prevalence of mutations including those targeting DNA repair pathways.
|
Up to 3 years
|
|
Mutational Signatures
Periodo de tiempo: Up to 3 years
|
Will identify mutational signatures associated with pathogenic process in advanced biliary tract cancer samples.
Genomic analyses will be performed on mandatory blood samples collected from> patients at the start of therapy, every 8 weeks, and at progression.
|
Up to 3 years
|
|
Presence of Mutations and Mutational Signatures
Periodo de tiempo: Up to 3 years
|
Will correlate the presence of mutations and mutational signatures linked to mutations in DNA repair/HRR with clinical responses.
|
Up to 3 years
|
|
The Number of Patients That Had Biomarkers Related to de Novo Sensitivity
Periodo de tiempo: Up to 3 years
|
Will evaluate putative biomarkers related to: (a) de novo sensitivity and (b) tumor evolution and resistance, to PARP inhibition in biliary tract cancer.>
related to: (a) de novo sensitivity and (b)> tumor evolution and resistance, to PARP inhibition in BTC.
|
Up to 3 years
|
|
The Number of Patients That Had Biomarkers Related to Tumor Evaluation and Resistance
Periodo de tiempo: Up to 3 years
|
Up to 3 years
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Daniel H Ahn, Academic and Community Cancer Research United
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Tracto Biliar
- Enfermedades de las vías biliares
- Neoplasias del Tracto Biliar
- Neoplasias de las vías biliares
- Técnicas de investigación
- Técnicas de laboratorio clínico
- Técnicas y procedimientos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Técnicas de química, analítica
- Análisis de espectro
- Manejo de muestras
- Espectroscopía de resonancia magnética
- olaparib
Otros números de identificación del estudio
- ACCRU-ICRN-1702 (Otro identificador: Academic and Community Cancer Research United)
- P30CA015083 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NCI-2019-04434 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .