Olaparib dans le traitement des patients atteints d'un cancer métastatique des voies biliaires présentant des mutations aberrantes du gène de réparation de l'ADN
Une étude de phase II sur l'olaparib chez des patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires présentant des mutations aberrantes du gène de réparation de l'ADN
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Déterminer l'efficacité (taux de réponse objectif) de l'olaparib en monothérapie dans le cancer avancé des voies biliaires (BTC) avec des mutations dans les gènes de réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN).
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Déterminer la survie globale des patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires présentant des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN traités par l'olaparib.
II. Déterminer la survie sans progression des patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires présentant des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN traités par l'olaparib.
III. Évaluer la fréquence et la gravité des événements indésirables chez les patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires traités par l'olaparib.
IV. Évaluer la durée de la réponse chez les patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires présentant des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN traités par l'olaparib qui présentent une réponse objective.
OBJECTIFS DE RECHERCHE CORRÉLATIFS :
I. Déterminer la prévalence des mutations, y compris celles ciblant les voies de réparation de l'ADN.
II. Identifier les signatures mutationnelles associées au processus pathogène dans les échantillons de cancer avancé des voies biliaires.
III. Corréler la présence de mutations et de signatures mutationnelles liées à des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN et la réparation recombinante homologue avec des réponses cliniques à l'olaparib.
IV. Évaluer les biomarqueurs putatifs liés à :
Iva. Sensibilité de novo. IVb. Évolution tumorale et résistance à l'inhibition PARP de l'olaparib dans le BTC.
PRÉSENTER:
Les patients reçoivent de l'olaparib par voie orale (PO) deux fois par jour (BID) les jours 1 à 28. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 36 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours, puis tous les 3 mois jusqu'à 3 ans.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, États-Unis, 85259
- Mayo Clinic in Arizona
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Florida
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Jacksonville, Florida, États-Unis, 32224-9980
- Mayo Clinic in Florida
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Mayo Clinic in Rochester
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- M D Anderson Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Documentation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome métastatique des voies biliaires
- Les patients présentant des aberrations génétiques précédemment identifiées qui sont associées à une voie de réparation recombinante homologue seront éligibles [par ex. mutations somatiques dans ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] ou mutations germinales dans les gènes ci-dessus. Les tests certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act), y compris les tests commerciaux (Foundation Medicine, Caris, Tempus) seront autorisés
- Maladie mesurable
- Statut de performance (PS) 0 ou 1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). (Le formulaire est disponible sur le site Web de l'Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
- Espérance de vie >= 16 semaines selon l'estimation de l'investigateur
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3 (obtenu =< 7 jours avant l'enregistrement)
- Numération plaquettaire >= 75 000/mm^3 (obtenue =< 7 jours avant l'inscription)
- Hémoglobine >= 9,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours (obtenue =< 7 jours avant l'enregistrement)
- Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (obtenue =< 7 jours avant l'inscription)
- Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer) (obtenus =< 7 jours avant l'enregistrement)
- Créatinine sérique =< 1,5 x LSN (obtenue =< 7 jours avant l'inscription)
Rapport institutionnel normalisé (INR)/temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN (obtenu =< 7 jours avant l'enregistrement)
- Exception : les patients traités thérapeutiquement avec des agents anticoagulants (à l'exception de la warfarine) seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale
- Limite de phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer) (obtenue =< 7 jours avant l'inscription)
- Clairance de la créatinine estimée à >= 51 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault (obtenue =< 7 jours avant l'inscription)
Test de grossesse sérique négatif effectué = < 28 jours avant l'enregistrement et confirmé avant le traitement au jour 1, pour les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées ou les femmes en âge de procréer avec des preuves de non-procréation.
La post-ménopause est définie comme :
- Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
- Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
- Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
- Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
- Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
- Fournir un consentement écrit éclairé
- Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
- Disposé à fournir du sang et des tissus à des fins corrélatives
- Exposition antérieure ou fin d'une chimiothérapie à base de platine
Critère d'exclusion:
- Maladie réfractaire au platine (preuve de la progression de la maladie sous régime de chimiothérapie à base de platine ou = < 6 mois après l'achèvement du régime de chimiothérapie à base de platine)
- Le patient a déjà reçu un traitement anticancéreux systémique, une embolisation tumorale ou une radiothérapie = < 4 semaines avant l'enregistrement
Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante = < 28 jours avant l'enregistrement
- REMARQUE : Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure
- Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) >= classe II
Électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, selon l'avis de l'investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, allongement de l'intervalle QT corrigé par la formule de correction de Fridericia [QTcF] > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital. Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique.
- REMARQUE : les stimulateurs cardiaques, les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés
- Hypertension non contrôlée. (Pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
- Antécédents ou phéochromocytome actuel
- Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire = < 6 mois avant l'inscription
- Infection en cours > grade 2 National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0
- Hépatite active connue B ou C
- Trouble convulsif nécessitant des médicaments
Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques sauf si le patient est > 6 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie négative = < 4 semaines d'enregistrement et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'enregistrement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours avant l'enregistrement
- REMARQUE : Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés = < 4 semaines avant l'inscription
- Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée) ou de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
- Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique ou de toute hémorragie ou événement hémorragique> CTCAE v5.0 grade 3, = < 4 semaines avant l'enregistrement
- Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
- Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale
- Déshydratation Grade CTCAE v5.0 >= 1
- Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
- Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation
- Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé
- Protéinurie persistante de CTCAE v5.0 grade 3 ou supérieur (>= 3,5 g/24 heures [h])
- Incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale
- Toute condition de malabsorption et/ou patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
- Toxicité non résolue supérieure à CTCAE v5.0 grade 2 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure à l'exclusion de l'alopécie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine =< grade 2
- Taux d'albumine < 2,5 g/dl
L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus.
- Femmes enceintes
- Les femmes qui allaitent
- Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
- REMARQUE : Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation combinée de DEUX formes de contraception hautement efficaces. Cela doit être commencé à partir du moment de l'inscription et se poursuivre tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapports sexuels.
- Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant toute la durée de prise d'olaparib et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'olaparib
- Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
Patients immunodéprimés et patients connus pour être séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral.
- REMARQUE : Les patients connus pour être séropositifs pour le VIH, mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé, sont éligibles pour cet essai
- Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant >= 5 ans avant l'enregistrement, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, grade 1 carcinome de l'endomètre.
- REMARQUE : Tous les traitements anticancéreux pour les cancers qui étaient distincts dans un site primitif autre que le cancer des voies biliaires doivent être terminés >= 5 ans avant l'enregistrement
- Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (>= dyspnée de grade 2 CTCAE v5.0)
- Inscription antérieure dans la présente étude
- Exposition antérieure à tout inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib
- Réaction d'hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit
- Syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant un syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë (SMD/LMA)
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil).
- REMARQUE : La période de sevrage requise avant l'enregistrement est de 2 semaines
L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil).
- REMARQUE : La période de sevrage requise avant l'enregistrement est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
- Patient prenant des médicaments ou des produits à base de plantes, y compris des pamplemousses, des hybrides de pamplemousse, des pomelos, des caramboles, des oranges de Séville, des grenades ou le jus de l'un de ces produits. Remarque : Les patients doivent arrêter le médicament/produit >= 7 jours avant l'enregistrement
- Patient prenant des médicaments avec un risque connu d'allonger l'intervalle QTc et/ou de provoquer des torsades de pointes. Remarque : Les patients doivent être interrompus >= 7 jours après l'enregistrement. Les médecins traitants peuvent souhaiter remplacer le ou les médicaments qui ne comportent pas ce risque par des alternatives sûres
Utilisation concomitante de warfarine ou d'un autre anticoagulant dérivé de la warfarine.
- REMARQUE : L'utilisation concomitante d'héparine, d'anticoagulants oraux directs, d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou de fondaparinux est autorisée
- Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables en dehors des 28 jours précédant le traitement)
- Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
- Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement (olaparib)
Les patients reçoivent de l'olaparib PO BID les jours 1 à 28.
Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 36 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Les patients subissent également une tomodensitométrie ou une IRM tout au long de l'essai et un prélèvement d'échantillons de sang et de tissus pendant l'étude.
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Passer une IRM
Autres noms:
Subir une tomodensitométrie
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
Subir une collecte d'échantillons de sang et de tissus
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Number of Patients Alive and Progression-free at First Scan
Délai: 8 weeks
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A patient is defined as a success if the patient is progression-free and alive at the first disease evaluation scan.
Disease status will be assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1 criteria.
The PFS rate will be calculated as the proportion of evaluable patients who are progression-free and alive at the first disease assessment scan.
The final PFS rate point estimate and corresponding 95% confidence interval (CIs) will be reported according to the method of Clopper-Pearson.
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8 weeks
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Overall Survival (OS)
Délai: 40 months
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Patients who are still alive at the time of analysis will be censored at the time of their last study assessment (if still actively on the study) or at the date, the patient was last known to be alive (if in survival follow-up).
OS will be estimated using the Kaplan-Meier method.
The median OS and corresponding 95% confidence interval (by Brookmeyer and Crowley) will be reported.
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40 months
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Progression-free Survival (PFS)
Délai: 1 year
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Progression free survival is defined as the time from study registration to disease progression or death, whichever occurs first.
Disease progression will be determined based on RECIST 1.1 criteria.
Patients who do not experience disease progression or death while on the protocol will be censored at their last disease assessment date.
PFS will be estimated using the Kaplan-Meier method.
Median PFS and corresponding 95% CIs (by Brookmeyer and Crowley) will be reported.
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1 year
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Objective Response Rate
Délai: 1 year
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Objective response (unconfirmed) is defined as achieving a complete or partial response while on treatment.
The objective response rate (ORR)> will be calculated as the proportion of evaluable patients who achieve an objective response.
Disease status will be assessed using RECIST v1.1> criteria.
Confidence intervals for the true success proportion will be calculated according to the approach of Clopper and Pearson.
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1 year
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Duration of Response (DoR)
Délai: 1 year
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Will be defined for all evaluable patients who have achieved an objective response as the date at which the patient's earliest best objective status is first noted to be either a complete response or partial response to the earliest date progression is documented, or death if no prior evidence of disease progression.
The distribution of DoR will be estimated using the method of Kaplan-Meier.
The median DoR and corresponding 95% confidence interval will be reported.
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1 year
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Number of Patients Experiencing a Grade 3 or Greater Adverse Event
Délai: 3 years
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Adverse events by patients will be summarized by frequencies and severity using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0.
The proportion of patients who experience at least one grade 3+ adverse event (regardless of attribution) will be reported.
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3 years
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Prevalence of Mutations
Délai: Up to 3 years
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Will determine the prevalence of mutations including those targeting DNA repair pathways.
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Up to 3 years
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Mutational Signatures
Délai: Up to 3 years
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Will identify mutational signatures associated with pathogenic process in advanced biliary tract cancer samples.
Genomic analyses will be performed on mandatory blood samples collected from> patients at the start of therapy, every 8 weeks, and at progression.
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Up to 3 years
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Presence of Mutations and Mutational Signatures
Délai: Up to 3 years
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Will correlate the presence of mutations and mutational signatures linked to mutations in DNA repair/HRR with clinical responses.
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Up to 3 years
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The Number of Patients That Had Biomarkers Related to de Novo Sensitivity
Délai: Up to 3 years
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Will evaluate putative biomarkers related to: (a) de novo sensitivity and (b) tumor evolution and resistance, to PARP inhibition in biliary tract cancer.>
related to: (a) de novo sensitivity and (b)> tumor evolution and resistance, to PARP inhibition in BTC.
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Up to 3 years
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The Number of Patients That Had Biomarkers Related to Tumor Evaluation and Resistance
Délai: Up to 3 years
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Up to 3 years
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Daniel H Ahn, Academic and Community Cancer Research United
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Maladies des voies biliaires
- Maladies des voies biliaires
- Tumeurs des voies biliaires
- Tumeurs des voies biliaires
- Techniques d'investigation
- Techniques de laboratoire clinique
- Techniques et procédures de diagnostic
- Diagnostic
- Techniques de chimie, analytique
- Analyse du spectre
- Manipulation des échantillons
- Spectroscopie de résonance magnétique
- olaparib
Autres numéros d'identification d'étude
- ACCRU-ICRN-1702 (Autre identifiant: Academic and Community Cancer Research United)
- P30CA015083 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- NCI-2019-04434 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .