Олапариб в лечении пациентов с метастатическим раком желчных путей с аберрантными мутациями гена репарации ДНК

Критерии включения:

• Гистологическая или цитологическая документация метастатической аденокарциномы желчевыводящих путей
• Пациенты с ранее выявленными генетическими аберрациями, связанными с гомологичным рекомбинантным путем репарации, будут иметь право [например, соматические мутации в ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] или мутации зародышевой линии в вышеуказанных генах. Разрешены анализы, сертифицированные Законом об усовершенствовании клинических лабораторий (CLIA), включая коммерческие тесты (Foundation Medicine, Caris, Tempus).
• Измеримое заболевание
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. (Форма доступна на веб-сайте организации Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 16 недель по оценке исследователя
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (получено =< 7 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3 (получено =< 7 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней (получено =< 7 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 7 дней до регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для субъектов с поражением печени раком) (получено = < 7 дней до регистрации)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN (получено = < 7 дней до регистрации)

• Институциональное нормализованное отношение (INR)/частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x ULN (получено = < 7 дней до регистрации)

  • Исключение: пациенты, получающие терапевтическое лечение антикоагулянтами (за исключением варфарина), будут допущены к участию при условии, что не существует предварительных доказательств основного нарушения параметров свертывания крови. Тщательный мониторинг, по крайней мере, еженедельных оценок будет проводиться до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи.
• Предел щелочной фосфатазы = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с поражением печени раком) (получено = < 7 дней до регистрации)
• Клиренс креатинина оценивается >= 51 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта (получено =< 7 дней до регистрации)

• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 28 дней до регистрации и подтвержденный до лечения в 1-й день, для женщин детородного возраста, женщин в постменопаузе или женщин детородного возраста с признаками недетородного статуса.

  • Постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
    • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
    • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
    • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Дать информированное письменное согласие
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Готовы предоставить кровь и ткани для соответствующих целей
• Предшествующее воздействие или завершение химиотерапии на основе платины

Критерий исключения:

• Заболевание, рефрактерное к препаратам платины (доказательство прогрессирования заболевания при химиотерапии на основе платины или =< 6 месяцев после завершения схемы химиотерапии на основе платины)
• Пациент ранее получал системную противораковую терапию, эмболизацию опухоли или лучевую терапию =< 4 недель до регистрации

• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 28 дней до регистрации

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Застойная сердечная недостаточность - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) >= класс II

• Электрокардиограмма в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, корригированный интервал QT по формуле Фридериции [QTcF], удлинение > 500 мс, электролитные нарушения и др.) или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Нарушения сердечного ритма, требующие антиаритмической терапии.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены кардиостимуляторы, бета-блокаторы или дигоксин.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия. (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение)
• История или текущая феохромоцитома
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия = < 6 месяцев до регистрации
• Текущая инфекция> степени 2 Национального института рака (NCI) - Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE), версия (v) 5.0
• Известный активный гепатит B или C
• Судорожное расстройство, требующее медикаментозного лечения

• Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек, за исключением случаев, когда пациент находится > 6 месяцев после радикальной терапии, имеет отрицательный результат визуализирующего исследования = < 4 недель регистрации и клинически стабилен по отношению к опухоли на момент регистрации. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней до регистрации

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты =< 4 недель до регистрации.
• Аллотрансплантат органов (включая трансплантацию роговицы) или аллогенную трансплантацию костного мозга или двойную трансплантацию пуповинной крови (dUCBT) в анамнезе
• Доказательства или история геморрагического диатеза или любого кровоизлияния или кровотечения > CTCAE v5.0, степень 3, = < 4 недель до регистрации
• Незаживающая рана, язва или перелом кости
• Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа
• Дегидратация CTCAE v5.0 класс >= 1
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
• Интерстициальное заболевание легких с продолжающимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия
• Стойкая протеинурия CTCAE v5.0 степени 3 или выше (>= 3,5 г/24 часа [ч])
• Невозможно проглотить перорально введенные лекарства
• Любое состояние мальабсорбции и/или пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Неразрешенная токсичность выше CTCAE v5.0 степени 2, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции и нейротоксичности, вызванной оксалиплатином = < степени 2
• Уровень альбумина < 2,5 г/дл

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно.

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
  • ПРИМЕЧАНИЕ: Женщины детородного возраста и их сексуально активные партнеры должны согласиться на использование ДВУХ высокоэффективных форм контрацепции в сочетании. Это должно быть начато с момента регистрации и продолжаться в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение как минимум 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), или они должны полностью/действительно воздерживаться от любых форм полового акта.
  • Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению. Пациентам мужского пола не следует сдавать сперму в течение всего периода приема олапариба и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). сканирование или любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия

• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты с подтвержденным серологически положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и в настоящее время получающие антиретровирусную терапию.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, но без клинических признаков иммунодефицита, имеют право на участие в этом испытании.
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.

• Другое злокачественное новообразование, если не проводилось радикальное лечение без признаков заболевания в течение >= 5 лет до регистрации, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадия 1, степень 1 рак эндометрия.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Все виды лечения рака, отличающегося первичной локализацией, отличной от рака желчевыводящих путей, должны быть завершены >= 5 лет до регистрации.
• Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (>= одышка 2 степени по CTCAE v5.0)
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Предварительное воздействие любого ингибитора PARP, включая олапариб.
• Известная реакция гиперчувствительности к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз или признаки, указывающие на миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (МДС/ОМЛ)

• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Требуемый период вымывания перед регистрацией составляет 2 недели.

• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Требуемый период вымывания перед регистрацией составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Пациенты, принимающие лекарства или растительные продукты, включая грейпфруты, гибриды грейпфрутов, помело, карамболы, севильские апельсины, гранаты или сок из любого из них. Примечание. Пациенты должны прекратить прием препарата/продукта >= за 7 дней до регистрации.
• Пациент, принимающий лекарства с известным риском удлинения интервала QTc и/или возникновения пируэтной тахикардии. Примечание. Пациенты должны быть прекращены >= 7 дней после регистрации. Лечащие врачи могут захотеть заменить лекарство (препараты), которые не несут такого риска, на безопасную альтернативу (альтернативы).

• Одновременный прием варфарина или другого антикоагулянта, производного варфарина.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: допускается одновременное применение гепарина, пероральных антикоагулянтов прямого действия, низкомолекулярного гепарина (НМГ) или фондапаринукса.
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов допустимо за пределами 28 дней до начала лечения)
• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования