Olaparib bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde galwegkanker met afwijkende genmutaties voor DNA-reparatie

Inclusiecriteria:

• Histologische of cytologische documentatie van gemetastaseerd adenocarcinoom van de galwegen
• Patiënten met eerder geïdentificeerde genetische afwijkingen die verband houden met een homologe recombinante herstelroute komen in aanmerking [bijv. somatische mutaties in ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] of kiembaanmutaties in de bovenstaande genen. Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-gecertificeerde assays inclusief commerciële tests (Foundation Medicine, Caris, Tempus) zijn toegestaan
• Meetbare ziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1. (Formulier is beschikbaar op de website Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Levensverwachting van >= 16 weken volgens schatting van de onderzoeker
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor proefpersonen met leverbetrokkenheid van hun kanker) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN (verkregen =< 7 dagen voor registratie)

• Institutionele genormaliseerde ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)

  • Uitzondering: Patiënten die therapeutisch worden behandeld met antistollingsmiddelen (uitgezonderd warfarine) mogen deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in de stollingsparameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR/PTT stabiel is op basis van een meting die pre-dosis is, zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard
• Limiet alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met leveraantasting van hun kanker) (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)
• Creatinineklaring geschat op >= 51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (verkregen =< 7 dagen voorafgaand aan registratie)

• Negatieve serumzwangerschapstest uitgevoerd =< 28 dagen voorafgaand aan registratie en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1, voor vrouwen die zwanger kunnen worden, postmenopauzale vrouwen of vrouwen die zwanger kunnen worden met bewijs van niet-vruchtbare status.

  • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
    • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
    • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)
• Bereid om bloed en weefsel te verstrekken voor correlatieve doeleinden
• Voorafgaande blootstelling of voltooiing van op platina gebaseerde chemotherapie

Uitsluitingscriteria:

• Platina-refractaire ziekte (bewijs van ziekteprogressie bij een op platina gebaseerd chemotherapieregime of =< 6 maanden na voltooiing van een op platina gebaseerd chemotherapieregime)
• Patiënt heeft eerder systemische antikankertherapie, tumorembolisatie of radiotherapie ontvangen =< 4 weken voorafgaand aan registratie

• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel =< 28 dagen voorafgaand aan registratie

  • OPMERKING: Patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een grote operatie
• Congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) >= klasse II

• Rust-elektrocardiogram (ECG) dat ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, gecorrigeerd QT-interval door Fridericia's correctieformule [QTcF] verlenging > 500 ms, elektrolytenstoornissen, etc.), of patiënten met congenitaal lang QT-syndroom. Hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen.

  • OPMERKING: Pacemaker, bètablokkers of digoxine zijn toegestaan
• Ongecontroleerde hypertensie. (Systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling)
• Geschiedenis van of actueel feochromocytoom
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie =< 6 maanden voorafgaand aan registratie
• Lopende infectie > graad 2 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)5.0
• Bekende actieve hepatitis B of C
• Convulsiestoornis waarvoor medicatie nodig is

• Symptomatische gemetastaseerde hersen- of meningeale tumoren tenzij de patiënt > 6 maanden verwijderd is van definitieve therapie, een negatief beeldvormend onderzoek heeft = < 4 weken na registratie en klinisch stabiel is met betrekking tot de tumor op het moment van registratie. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen voorafgaand aan registratie

  • OPMERKING: De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, zolang deze zijn gestart =< 4 weken voorafgaand aan de registratie
• Voorgeschiedenis van orgaantransplantaat (inclusief hoornvliestransplantatie) of allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of enige bloeding of bloeding > CTCAE v5.0 graad 3, =< 4 weken voorafgaand aan registratie
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Nierfalen waarvoor hemo- of peritoneale dialyse nodig is
• Uitdroging CTCAE v5.0 graad >= 1
• Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering
• Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van geïnformeerde toestemming
• Aanhoudende proteïnurie van CTCAE v5.0 graad 3 of hoger (>= 3,5 g/24 uur [uur])
• Kan oraal toegediende medicijnen niet doorslikken
• Elke aandoening van malabsorptie en/of patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
• Onopgeloste toxiciteit groter dan CTCAE v5.0 graad 2 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia en door oxaliplatine geïnduceerde neurotoxiciteit =< graad 2
• Albuminegehalte < 2,5 g/dl

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn.

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
  • OPMERKING: Vrouwen die zwanger kunnen worden en hun partners die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van TWEE zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie. Dit moet worden gestart vanaf het moment van registratie en moet worden voortgezet gedurende de periode van het nemen van de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en), of ze moeten zich volledig/werkelijk onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap.
  • Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren gedurende de periode dat ze olaparib gebruiken en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt

• Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn, serologisch positief zijn en momenteel antiretrovirale therapie krijgen.

  • OPMERKING: Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, maar zonder klinisch bewijs van een immuungecompromitteerde toestand, komen in aanmerking voor deze studie
• Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma

• Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende >= 5 jaar voorafgaand aan registratie, behalve: adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom.

  • OPMERKING: Alle kankerbehandelingen voor kankers die onderscheiden waren op een andere primaire locatie dan galwegkanker moeten >= 5 jaar voorafgaand aan registratie zijn voltooid
• Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (>= CTCAE v5.0 graad 2 dyspnoe)
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Eerdere blootstelling aan een PARP-remmer, inclusief olaparib
• Bekende overgevoeligheidsreactie op olaparib of een van de hulpstoffen van het product
• Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML)

• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil).

  • OPMERKING: De vereiste uitwasperiode voorafgaand aan de registratie is 2 weken

• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil).

  • OPMERKING: De vereiste uitwasperiode voorafgaand aan registratie is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
• Patiënt die medicijnen of kruidenproducten gebruikt, waaronder grapefruits, grapefruithybriden, pomelo's, stervruchten, Sevilla-sinaasappelen, granaatappels of het sap van een van deze. Let op: Patiënten moeten stoppen met het geneesmiddel/product >= 7 dagen voorafgaand aan de registratie
• Patiënt die medicijnen gebruikt met een bekend risico om het QTc-interval te verlengen en/of torsades de pointes te veroorzaken. Opmerking: Patiënten moeten worden stopgezet >= 7 dagen na registratie. Behandelende artsen willen mogelijk de geneesmiddelen die dit risico niet met zich meebrengen, vervangen door veilige alternatieven

• Gelijktijdig gebruik van warfarine of een ander van warfarine afgeleid antistollingsmiddel.

  • OPMERKING: Gelijktijdig gebruik van heparine, directe orale anticoagulantia, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel buiten 28 dagen voorafgaand aan de behandeling)
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten