Olaparib v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem žlučových cest s aberantními mutacemi genu pro opravu DNA

Kritéria pro zařazení:

• Histologická nebo cytologická dokumentace metastatického adenokarcinomu žlučových cest
• Pacienti s dříve identifikovanými genetickými aberacemi, které jsou spojeny s homologní rekombinantní opravnou cestou, budou způsobilí [např. somatické mutace v ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] nebo zárodečné mutace ve výše uvedených genech. Testy certifikované zákonem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) včetně komerčních testů (Foundation Medicine, Caris, Tempus) budou povoleny
• Měřitelná nemoc
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. (Formulář je k dispozici na webových stránkách Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Očekávaná délka života >= 16 týdnů podle odhadu zkoušejícího
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (získáno =< 7 dní před registrací)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (získáno =< 7 dní před registrací)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech (získáno =< 7 dní před registrací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 7 dní před registrací)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny) (získáno =< 7 dní před registrací)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN (získáno =< 7 dní před registrací)

• Institucionální normalizovaný poměr (INR)/parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN (získáno =< 7 dní před registrací)

  • Výjimka: Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni antikoagulancii (kromě warfarinu), se budou moci zúčastnit za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v koagulačních parametrech. Dokud nebude INR/PTT stabilní, bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení na základě měření, které je před podáním dávky, jak je definováno místním standardem péče.
• Limit alkalické fosfatázy =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s jaterním postižením jejich rakoviny) (získáno =< 7 dní před registrací)
• Clearance kreatininu odhadovaná na >= 51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (získáno =< 7 dní před registrací)

• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 28 dní před registrací a potvrzen před zahájením léčby 1. den u žen ve fertilním věku, postmenopauzálních žen nebo žen ve fertilním věku s prokázaným stavem, kdy nemohou otěhotnět.

  • Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Ochota poskytnout krev a tkáň pro korelační účely
• Předchozí expozice nebo dokončení chemoterapie na bázi platiny

Kritéria vyloučení:

• Onemocnění refrakterní na platinu (důkaz progrese onemocnění při režimu chemoterapie na bázi platiny nebo =< 6 měsíců po dokončení režimu chemoterapie na bázi platiny)
• Pacient již dříve podstoupil systémovou protinádorovou léčbu, embolizaci nádoru nebo radioterapii =< 4 týdny před registrací

• Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění =< 28 dní před registrací

  • POZNÁMKA: Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku
• Městnavé srdeční selhání - New York Heart Association (NYHA) >= třída II

• Klidový elektrokardiogram (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, korigovaný QT interval podle Fridericiina korekčního vzorce [QTcF] prodloužení > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.), nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT. Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu.

  • POZNÁMKA: Kardiostimulátor, betablokátory nebo digoxin jsou povoleny
• Nekontrolovaná hypertenze. (Systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg i přes optimální léčbu)
• Anamnéza nebo současný feochromocytom
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie =< 6 měsíců před registrací
• Probíhající infekce > 2. stupeň National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)5.0
• Známá aktivní hepatitida B nebo C
• Záchvatová porucha vyžadující léky

• Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory, pokud pacient není > 6 měsíců od definitivní terapie, nemá negativní zobrazovací studii = < 4 týdny registrace a není klinicky stabilní s ohledem na nádor v době registrace. Pacienti s kompresí míchy, pokud se nemá za to, že dostali definitivní léčbu pro toto a prokazatelně klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů před registrací

  • POZNÁMKA: Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny =< 4 týdny před registrací
• Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojité transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo jakéhokoli krvácení nebo krvácivé příhody > CTCAE v5.0 stupeň 3, =< 4 týdny před registrací
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Renální selhání vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu
• Dehydratace Stupeň CTCAE v5.0 >= 1
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci
• Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu
• Přetrvávající proteinurie CTCAE v5.0 stupně 3 nebo vyšší (>= 3,5 g/24 hodin [hod])
• Neschopnost spolknout perorálně podávané léky
• Jakýkoli stav malabsorpce a/nebo pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku
• Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE v5.0 stupeň 2 přisuzovaná jakékoli předchozí terapii/postupu s výjimkou neurotoxicity vyvolané alopecií a oxaliplatinou =< stupeň 2
• Hladiny albuminu < 2,5 g/dl

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy.

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
  • POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s užíváním DVOU vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci. To by mělo začít od okamžiku registrace a pokračovat po celou dobu užívání studijní léčby a alespoň 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku (léků), nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku.
  • Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku. Muži by neměli darovat sperma po celou dobu užívání olaparibu a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiné závažné souběžné onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího učinilo pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo by významně narušovalo řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu

• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní virem lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu.

  • POZNÁMKA: Do této studie jsou způsobilí pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, ale bez klinických důkazů o imunokompromitovaném stavu
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru

• Jiná malignita, pokud nebyla kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu >= 5 let před registrací, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, stupeň 1 karcinom endometria.

  • POZNÁMKA: Všechny léčby rakoviny u rakoviny, které byly odlišné v primárním místě jiné než rakovina žlučových cest, musí být dokončeny >= 5 let před registrací
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (>= CTCAE v5.0 dušnost 2. stupně)
• Předchozí zápis do současného studia
• Předchozí expozice jakémukoli inhibitoru PARP včetně olaparibu
• Známá hypersenzitivní reakce na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku
• Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémii (MDS/AML)

• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil).

  • POZNÁMKA: Požadovaná doba vymývání před registrací je 2 týdny

• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil).

  • POZNÁMKA: Požadované vymývací období před registrací je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky
• Pacient užívající léky nebo rostlinné produkty včetně grapefruitů, hybridů grapefruitů, pomel, hvězdic, sevillských pomerančů, granátových jablek nebo šťávy z některého z nich. Poznámka: Pacienti musí vysadit lék/produkt >= 7 dní před registrací
• Pacient užívající léky se známým rizikem prodloužení QTc intervalu a/nebo vyvolání Torsades de Pointes. Poznámka: Pacienti musí být ukončeni >= 7 dní od registrace. Ošetřující lékaři mohou chtít nahradit lék (léky), které nenesou toto riziko, bezpečnými alternativami.

• Současné užívání warfarinu nebo jiného antikoagulantu odvozeného od warfarinu.

  • POZNÁMKA: Současné užívání heparinu, přímých perorálních antikoagulancií, nízkomolekulárního heparinu (LMWH) nebo fondaparinuxu je povoleno
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (transfuze červených krvinek a krevních destiček jsou přijatelné mimo dobu 28 dnů před léčbou)
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky