Olaparib bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Gallengangskrebs mit abweichenden DNA-Reparatur-Genmutationen

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Dokumentation eines metastasierten Adenokarzinoms der Gallenwege
• Patienten mit zuvor identifizierten genetischen Aberrationen, die mit einem homologen rekombinanten Reparaturweg assoziiert sind, kommen in Frage [z. somatische Mutationen in ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] oder Keimbahnmutationen in den oben genannten Genen. Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-zertifizierte Assays einschließlich kommerzieller Tests (Foundation Medicine, Caris, Tempus) sind zulässig
• Messbare Krankheit
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1. (Formular ist auf der Website von Academic and Community Cancer Research United [ACCRU] verfügbar)
• Lebenserwartung von >= 16 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3 (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen (erhalten =< 7 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 7 Tage vor Registrierung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses) (erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (erhalten =< 7 Tage vor Registrierung)

• Institutionelles normalisiertes Verhältnis (INR)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN (erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung)

  • Ausnahme: Patienten, die mit gerinnungshemmenden Mitteln (außer Warfarin) therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Auswertungen wird durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die gemäß dem lokalen Behandlungsstandard vor der Dosis erfolgt
• Grenzwert für alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses) (erhalten = < 7 Tage vor der Registrierung)
• Kreatinin-Clearance geschätzt auf >= 51 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (erhalten =< 7 Tage vor der Registrierung)

• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 28 Tage vor der Registrierung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1, für Frauen im gebärfähigen Alter, postmenopausale Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter mit Nachweis eines nicht gebärfähigen Status.

  • Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
    • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
    • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor > 1 Jahr
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation
    • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Bereit, Blut und Gewebe für korrelative Zwecke bereitzustellen
• Vorherige Exposition oder Abschluss einer platinbasierten Chemotherapie

Ausschlusskriterien:

• Platin-refraktäre Erkrankung (Nachweis Krankheitsprogression bei platinbasierter Chemotherapie oder =< 6 Monate nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie)
• Der Patient hat eine vorherige systemische Krebstherapie, Tumorembolisation oder Strahlentherapie erhalten = < 4 Wochen vor der Registrierung

• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung = < 28 Tage vor der Registrierung

  • HINWEIS: Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
• Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) >= Klasse II

• Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen anzeigt, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, korrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Korrekturformel [QTcF] Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.

  • HINWEIS: Herzschrittmacher, Betablocker oder Digoxin sind erlaubt
• Unkontrollierter Bluthochdruck. (Systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Versorgung)
• Vorgeschichte oder aktuelles Phäochromozytom
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie =< 6 Monate vor Registrierung
• Anhaltende Infektion > Grad 2 National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5.0
• Bekannte aktive Hepatitis B oder C
• Anfallsleiden, das Medikamente erfordert

• Symptomatische metastasierende Hirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat eine negative Bildgebungsstudie = < 4 Wochen der Registrierung und ist in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt der Registrierung klinisch stabil. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und 28 Tage vor der Registrierung eine klinisch stabile Erkrankung nachgewiesen wurde

  • HINWEIS: Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Kortikosteroiden erhalten, solange diese begonnen wurden = < 4 Wochen vor der Registrierung
• Vorgeschichte einer Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation) oder allogener Knochenmarktransplantation oder doppelter Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Nachweis oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder einer Blutung oder eines Blutungsereignisses > CTCAE v5.0 Grad 3, = < 4 Wochen vor der Registrierung
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert
• Dehydrierung CTCAE v5.0 Grad >= 1
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Anhaltende Proteinurie von CTCAE v5.0 Grad 3 oder höher (>= 3,5 g/24 Stunden [Std.])
• Unfähig, oral verabreichte Medikamente zu schlucken
• Jeder Malabsorptionszustand und/oder Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen
• Ungelöste Toxizität größer als CTCAE v5.0 Grad 2, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/ein Verfahren, ausgenommen Alopezie und Oxaliplatin-induzierte Neurotoxizität = < Grad 2
• Albuminspiegel < 2,5 g/dl

• Eines der folgenden, da diese Studie ein Prüfpräparat beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind.

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
  • HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der kombinierten Anwendung von ZWEI hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen. Dies sollte ab dem Zeitpunkt der Registrierung begonnen werden und während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente fortgesetzt werden, oder sie müssen vollständig/wirklich auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten.
  • Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten sollten während der Einnahme von Olaparib und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis kein Sperma spenden
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet

• Patienten mit geschwächtem Immunsystem und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) serologisch positiv sind und die derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten.

  • HINWEIS: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber keinen klinischen Nachweis für einen immungeschwächten Zustand haben, sind für diese Studie geeignet
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde

• Andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, sie wurden kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 5 Jahre vor der Registrierung, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom.

  • HINWEIS: Alle Krebsbehandlungen für Krebserkrankungen, die an einer anderen primären Stelle als Gallengangskrebs aufgetreten sind, müssen >= 5 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen sein
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atemwege beeinträchtigt (>= CTCAE v5.0 Grad 2 Dyspnoe)
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Vorherige Exposition gegenüber einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
• Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie hinweisen (MDS/AML)

• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil).

  • HINWEIS: Die erforderliche Auswaschphase vor der Registrierung beträgt 2 Wochen

• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil).

  • HINWEIS: Die erforderliche Auswaschphase vor der Registrierung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
• Patienten, die Medikamente oder pflanzliche Produkte einschließlich Grapefruits, Grapefruit-Hybriden, Pampelmusen, Sternfrüchte, Sevilla-Orangen, Granatäpfel oder deren Saft einnehmen. Hinweis: Patienten müssen das Medikament/Produkt >= 7 Tage vor der Registrierung absetzen
• Patient, der Medikamente mit einem bekannten Risiko einnimmt, das QTc-Intervall zu verlängern und/oder Torsades de Pointes zu verursachen. Hinweis: Die Patienten müssen >= 7 Tage nach der Registrierung abgesetzt werden. Behandelnde Ärzte möchten möglicherweise die Medikamente, die dieses Risiko nicht bergen, durch sichere Alternativen ersetzen.

• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen von Warfarin abgeleiteten Antikoagulanzien.

  • HINWEIS: Die gleichzeitige Anwendung von Heparin, direkten oralen Antikoagulanzien, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Blutplättchen sind außerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung akzeptabel)
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält