Olaparib vid behandling av patienter med metastaserad gallvägscancer med avvikande genmutationer för DNA-reparation

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentation av metastaserande adenokarcinom i gallvägarna
• Patienter med tidigare identifierade genetiska avvikelser som är associerade med homolog rekombinant reparationsväg kommer att vara berättigade [t.ex. somatiska mutationer i ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] eller könslinjemutationer i ovanstående gener. Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierade analyser inklusive kommersiella tester (Foundation Medicine, Caris, Tempus) kommer att tillåtas
• Mätbar sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1. (Blankett finns tillgängligt på webbplatsen Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
• Förväntad livslängd på >= 16 veckor per uppskattning av utredaren
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (erhållet =< 7 dagar före registrering)
• Trombocytantal >= 75 000/mm^3 (erhållet =< 7 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna (erhållet =< 7 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållen =< 7 dagar före registrering)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med leverpåverkan av sin cancer) (erhållen =< 7 dagar före registrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (erhållet =< 7 dagar före registrering)

• Institutionellt normaliserat förhållande (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (erhållet =< 7 dagar före registrering)

  • Undantag: Patienter som behandlas terapeutiskt med antikoagulantia (exklusive warfarin) kommer att tillåtas delta förutsatt att inga tidigare tecken på underliggande abnormitet i koagulationsparametrar finns. Noggrann övervakning av minst veckovisa utvärderingar kommer att utföras tills INR/PTT är stabilt baserat på en mätning som är fördos enligt den lokala standarden för vård
• Gränsvärde för alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med leverinblandning av sin cancer) (erhållen =< 7 dagar före registrering)
• Kreatininclearance uppskattat till >= 51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation (erhållet =< 7 dagar före registrering)

• Negativt serumgraviditetstest utfört =< 28 dagar före registrering och bekräftat före behandling dag 1, för kvinnor i fertil ålder, postmenopausala kvinnor eller kvinnor i fertil ålder med tecken på icke-fertil status.

  • Postmenopausal definieras som:

    • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
    • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
    • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan
    • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Ge informerat skriftligt samtycke
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)
• Villig att tillhandahålla blod och vävnad för korrelativa ändamål
• Tidigare exponering eller slutförande av platinabaserad kemoterapi

Exklusions kriterier:

• Platinarefraktär sjukdom (bevis på sjukdomsprogression på platinabaserad kemoterapiregim eller =< 6 månader efter avslutad platinabaserad kemoterapiregim)
• Patienten har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling, tumörembolisering eller strålbehandling =< 4 veckor före registrering

• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada =< 28 dagar före registrering

  • OBS: Patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation
• Kongestiv hjärtsvikt - New York Heart Association (NYHA) >= klass II

• Viloelektrokardiogram (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, korrigerat QT-intervall med Fridericias korrigeringsformel [QTcF]-förlängning > 500 ms, elektrolytrubbningar etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom. Hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling.

  • OBS: Pacemaker, betablockerare eller digoxin är tillåtna
• Okontrollerad hypertoni. (Systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling)
• Historik av eller aktuellt feokromocytom
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli =< 6 månader före registrering
• Pågående infektion > grad 2 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0
• Känd aktiv hepatit B eller C
• Anfallsstörning som kräver medicinering

• Symtomatiska metastaserande hjärn- eller meningeala tumörer såvida inte patienten är > 6 månader från definitiv behandling, har en negativ avbildningsstudie =< 4 veckors registrering och är kliniskt stabil med avseende på tumören vid registreringstillfället. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar före registrering

  • OBS: Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades =< 4 veckor före registrering
• Historik av organallotransplantat (inklusive hornhinnetransplantation) eller allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Bevis eller historia av blödningsdiates eller någon blödning eller blödningshändelse > CTCAE v5.0 grad 3, =< 4 veckor före registrering
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Njursvikt som kräver hemo- eller peritonealdialys
• Dehydrering CTCAE v5.0 grad >= 1
• Missbruk av droger, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärderingen av studieresultaten
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen
• Interstitiell lungsjukdom med pågående tecken och symtom vid tidpunkten för informerat samtycke
• Ihållande proteinuri av CTCAE v5.0 grad 3 eller högre (>= 3,5 g/24 timmar [timmar])
• Kan inte svälja oralt administrerade läkemedel
• Alla malabsorptionstillstånd och/eller patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studieläkemedlet
• Olöst toxicitet större än CTCAE v5.0 grad 2 tillskriven någon tidigare terapi/procedur exklusive alopeci och oxaliplatininducerad neurotoxicitet =< grad 2
• Albuminnivåer < 2,5 g/dl

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda under utveckling är okända.

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
  • OBS: Kvinnor i fertil ålder och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda TVÅ mycket effektiva former av preventivmedel i kombination. Detta bör startas från tidpunkten för registreringen och fortsätta under hela studiebehandlingsperioden och i minst 1 månad efter sista dos av studieläkemedlet eller de måste helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge.
  • Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder. Manliga patienter ska inte donera spermier under hela perioden de tar olaparib och under 3 månader efter den sista dosen av olaparib
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke

• Immunförsvagade patienter och patienter som är kända för att vara humant immunbristvirus (HIV) serologiskt positiva och som för närvarande får antiretroviral behandling.

  • OBS: Patienter som är kända för att vara HIV-positiva, men utan kliniska bevis på ett immunförsvagat tillstånd, är berättigade till denna prövning
• Får något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen

• Annan malignitet såvida den inte behandlas botande utan tecken på sjukdom i >= 5 år före registrering, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, botande behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriekarcinom.

  • OBS: Alla cancerbehandlingar för cancer som var distinkta på en annan primär plats än gallvägscancer måste slutföras >= 5 år före registrering
• Pleurautgjutning eller ascites som orsakar andningsproblem (>= CTCAE v5.0 grad 2 dyspné)
• Tidigare inskrivning i denna studie
• Tidigare exponering för någon PARP-hämmare inklusive olaparib
• Känd överkänslighetsreaktion mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen
• Myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi (MDS/AML)

• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil).

  • OBS: Den obligatoriska tvättperioden före registrering är 2 veckor

• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil).

  • OBS: Den nödvändiga tvättperioden före registrering är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel
• Patient som tar mediciner eller örtprodukter inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelos, stjärnfrukter, Sevilla apelsiner, granatäpplen eller juice från någon av dessa. Obs: Patienter måste avbryta läkemedlet/produkten >= 7 dagar före registrering
• Patient som tar mediciner med en känd risk för att förlänga QTc-intervallet och/eller orsaka Torsades de Pointes. Obs: Patienterna måste avbrytas >= 7 dagar efter registrering. Behandlande läkare kan vilja ersätta läkemedlet/läkemedlen som inte medför denna risk med säkra alternativ(er)

• Samtidig användning av warfarin eller andra warfarinhärledda antikoagulantia.

  • OBS: Samtidig användning av heparin, direkta orala antikoagulantia, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla utanför 28 dagar före behandling)
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav