Olaparib hoidettaessa potilaita, joilla on metastasoitunut sappitiesyöpä ja joilla on poikkeavia DNA-korjausgeenimutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

• Sappiteiden metastaattisen adenokarsinooman histologinen tai sytologinen dokumentaatio
• Potilaat, joilla on aiemmin tunnistettuja geneettisiä poikkeavuuksia, jotka liittyvät homologiseen rekombinanttikorjausreitti, ovat kelvollisia [esim. somaattiset mutaatiot ATM-, ATR-, CHEK2-, BRCA 1/2-, RAD51-, BRIP1-, PALB2-, PTEN-, FANC-, NBN-, EMSY-, MRE11-, ARID1A] tai ituradan mutaatiot yllä olevissa geeneissä. Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidut määritykset, mukaan lukien kaupalliset testit (Foundation Medicine, Caris, Tempus), sallitaan
• Mitattavissa oleva sairaus
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1. (Lomake on saatavilla Academic and Community Cancer Research United [ACCRU] -verkkosivustolla)
• Elinajanodote >= 16 viikkoa tutkijan arviota kohden
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3 (saatu =< 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleiden määrä >= 75 000/mm^3 (saatu =< 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana (saatu =< 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN henkilöillä, joilla on maksasyöpään liittyvä) (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)

• Institutionaalinen normalisoitu suhde (INR) / osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)

  • Poikkeus: Potilaat, joita hoidetaan terapeuttisesti antikoagulantteilla (paitsi varfariinilla), saavat osallistua, jos ei ole olemassa aiempaa näyttöä hyytymisparametrien taustalla olevista poikkeavuuksista. Vähintään viikoittaisia ​​arviointeja seurataan tarkasti, kunnes INR/PTT on vakaa perustuen mittaukseen, joka on ennen annostusta paikallisen hoitostandardin mukaisesti.
• Alkalisen fosfataasin raja = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN potilailla, joilla on syöpään liittyvä maksa) (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kreatiniinipuhdistuma arvioitu >= 51 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön avulla (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)

• Negatiivinen seerumin raskaustesti tehty = < 28 päivää ennen rekisteröintiä ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1, hedelmällisessä iässä oleville naisille, postmenopausaalisille naisille tai hedelmällisessä iässä oleville naisille, joilla on todisteita ei-hedelmöittymisestä.

  • Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    • Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden kuluttua viimeisistä kuukautisista
    • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Anna tietoinen kirjallinen suostumus
• Valmis palaamaan ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana)
• Halukas tarjoamaan verta ja kudosta korrelatiivisiin tarkoituksiin
• Aiempi altistuminen tai platinapohjaisen kemoterapian loppuun saattaminen

Poissulkemiskriteerit:

• Platinaresistentti sairaus (näyttö taudin etenemisestä platinapohjaisella kemoterapialla tai = < 6 kuukautta platinapohjaisen kemoterapian päättymisestä)
• Potilas on saanut aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa, kasvaimen embolisaatiota tai sädehoitoa = < 4 viikkoa ennen rekisteröintiä

• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma = < 28 päivää ennen rekisteröintiä

  • HUOMAA: Potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Association (NYHA) >= luokka II

• Lepoelektrokardiogrammi (EKG), joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, Friderician korjauskaavalla korjattu QT-aika [QTcF] pidentyminen > 500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa.

  • HUOMAA: Tahdistin, beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja
• Hallitsematon verenpainetauti. (Systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta)
• Aiempi tai nykyinen feokromosytooma
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia = < 6 kuukautta ennen rekisteröintiä
• Jatkuva infektio > asteen 2 National Cancer Institute (NCI) - Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) versio (v)5.0
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C
• Lääkitystä vaativa kohtaushäiriö

• Oireiset metastaattiset aivo- tai aivokalvon kasvaimet, ellei potilas ole yli 6 kuukauden kuluttua lopullisesta hoidosta, hänellä on negatiivinen kuvantamistutkimus = < 4 viikkoa rekisteröinnistä ja se on kliinisesti stabiili kasvaimen suhteen rekisteröintihetkellä. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivää ennen rekisteröintiä

  • HUOMAA: Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin = < 4 viikkoa ennen rekisteröintiä
• Elinsiirto (mukaan lukien sarveiskalvonsiirto) tai allogeeninen luuydinsiirto tai kaksoisnapanuoran verensiirto (dUCBT)
• Todisteet tai historia verenvuotodiateesista tai mistä tahansa verenvuodosta tai verenvuototapahtumasta > CTCAE v5.0 aste 3, =< 4 viikkoa ennen rekisteröintiä
• Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
• Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii hemo- tai peritoneaalidialyysiä
• Kuivuminen CTCAE v5.0 luokka >= 1
• Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkeryhmälle tai valmisteen apuaineille
• Interstitiaalinen keuhkosairaus, jonka merkit ja oireet jatkuvat tietoisen suostumuksen ajankohtana
• Pysyvä proteinuria CTCAE v5.0, asteen 3 tai korkeampi (>= 3,5 g/24 tuntia [tuntia])
• Ei pysty nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä
• Mikä tahansa imeytymishäiriö ja/tai potilaat, joilla on maha-suolikanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi kuin CTCAE v5.0, luokka 2, johtuen mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta/toimenpiteestä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja oksaliplatiinin aiheuttamaa hermotoksisuutta = < luokka 2
• Albumiinipitoisuus < 2,5 g/dl

• Mikä tahansa seuraavista, koska tässä tutkimuksessa on mukana tutkimusaine, jonka genotoksisia, mutageenisia ja teratogeenisiä vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta.

  • Raskaana olevat naiset
  • Imettävät naiset
  • Hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä
  • HUOMAA: Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän kumppaninsa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on suostuttava KAKSI erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhteiskäyttöön. Tämä tulee aloittaa rekisteröintihetkestä ja jatkaa koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä.
  • Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibiannoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Miespotilaat eivät saa luovuttaa siittiöitä koko olaparibihoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparibi-annoksen jälkeen
• Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia. Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen

• Immuunipuutospotilaat ja potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen ja jotka saavat tällä hetkellä antiretroviraalista hoitoa.

  • HUOMAA: Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia, mutta joilla ei ole kliinistä näyttöä immuunipuutteisesta tilasta, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen
• Minkä tahansa muun tutkimusaineen saaminen, jota voitaisiin pitää primaarisen kasvaimen hoitona

• Muu pahanlaatuinen syöpä, ellei sitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä taudista yli 5 vuotta ennen rekisteröintiä, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, aste 1 kohdun limakalvon syöpä.

  • HUOMAUTUS: Kaikki syöpähoidot syöpien osalta, jotka olivat erilaiset ensisijaisessa paikassa kuin sappitiesyöpä, on suoritettava >= 5 vuotta ennen rekisteröintiä
• Pleuraeffuusio tai askites, joka aiheuttaa hengitysvaikeuksia (>= CTCAE v5.0, asteen 2 hengenahdistus)
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
• Aiempi altistuminen mille tahansa PARP-estäjille, mukaan lukien olaparibi
• Tunnettu yliherkkyysreaktio olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle
• Myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastiseen oireyhtymään/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (MDS/AML) viittaavia piirteitä

• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili).

  • HUOM: Vaadittu pesuaika ennen ilmoittautumista on 2 viikkoa

• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili).

  • HUOMAA: Vaadittu huuhtoutumisaika ennen rekisteröintiä on 5 viikkoa entsalutamidille tai fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille aineille
• Potilas, joka käyttää lääkkeitä tai kasviperäisiä tuotteita, kuten greippejä, greippihybridejä, pomeloja, tähtihedelmiä, Sevillan appelsiineja, granaattiomenia tai mehua näistä. Huomautus: Potilaiden on lopetettava lääkkeen/tuotteen käyttö >= 7 päivää ennen rekisteröintiä
• Potilas, joka käyttää lääkkeitä, joilla on tunnettu riski pidentää QTc-aikaa ja/tai aiheuttaa Torsades de Pointesia. Huomautus: Potilaiden hoito on lopetettava >= 7 päivää rekisteröinnin jälkeen. Hoitavat lääkärit saattavat haluta korvata lääkkeet, joihin ei liity tätä riskiä, ​​turvallisella vaihtoehdolla.

• Varfariinin tai muun varfariiniperäisen antikoagulantin samanaikainen käyttö.

  • HUOMAA: Hepariinin, suorien oraalisten antikoagulanttien, pienen molekyylipainon hepariinin (LMWH) tai fondaparinuuksin samanaikainen käyttö on sallittua
• Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä 28 päivää ennen hoitoa)
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
• Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia