Olaparibe no tratamento de pacientes com câncer metastático do trato biliar com mutações genéticas aberrantes no reparo do DNA
Um estudo de fase II de olaparibe em pacientes com câncer avançado do trato biliar com mutações genéticas aberrantes no reparo do DNA
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Determinar a eficácia (taxa de resposta objetiva) da monoterapia com olaparibe no câncer avançado do trato biliar (BTC) com mutações nos genes de reparo do ácido desoxirribonucleico (DNA).
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Determinar a sobrevida global de pacientes com câncer avançado do trato biliar com mutações nos genes de reparo do DNA tratados com olaparibe.
II. Determinar a sobrevida livre de progressão de pacientes com câncer avançado do trato biliar com mutações nos genes de reparo do DNA tratados com olaparibe.
III. Avaliar a frequência e a gravidade dos eventos adversos em pacientes com câncer avançado do trato biliar tratados com olaparibe.
4. Avaliar a duração da resposta para pacientes com câncer avançado do trato biliar com mutações nos genes de reparo do DNA tratados com olaparibe que apresentam uma resposta objetiva.
OBJETIVOS DA PESQUISA CORRELATIVA:
I. Determinar a prevalência de mutações, incluindo aquelas que visam as vias de reparo do DNA.
II. Identificar assinaturas mutacionais associadas ao processo patogênico em amostras avançadas de câncer do trato biliar.
III. Correlacionar a presença de mutações e assinaturas mutacionais ligadas a mutações em genes de reparo de DNA e reparo recombinante homólogo com respostas clínicas ao olaparibe.
4. Para avaliar biomarcadores putativos relacionados a:
Iva. Sensibilidade de novo. IVb. Evolução tumoral e resistência, à inibição de PARP por olaparibe em BTC.
CONTORNO:
Os pacientes recebem olaparibe por via oral (PO) duas vezes ao dia (BID) nos dias 1-28. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 36 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 30 dias e depois a cada 3 meses por até 3 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259
- Mayo Clinic in Arizona
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224-9980
- Mayo Clinic in Florida
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic in Rochester
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- M D Anderson Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Documentação histológica ou citológica de adenocarcinoma metastático das vias biliares
- Os pacientes com aberrações genéticas previamente identificadas que estão associadas à via de reparo recombinante homóloga serão elegíveis [por exemplo, mutações somáticas em ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] ou mutações germinativas nos genes acima. Ensaios certificados pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), incluindo testes comerciais (Foundation Medicine, Caris, Tempus) serão permitidos
- doença mensurável
- Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. (O formulário está disponível no site Academic and Community Cancer Research United [ACCRU])
- Expectativa de vida >= 16 semanas por estimativa do investigador
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (obtida =< 7 dias antes do registro)
- Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (obtida =< 7 dias antes do registro)
- Hemoglobina >= 9,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias (obtida =< 7 dias antes do registro)
- Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 7 dias antes do registro)
- Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer) (obtido =< 7 dias antes do registro)
- Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (obtida =< 7 dias antes do registro)
Razão normalizada institucional (INR)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN (obtido =< 7 dias antes do registro)
- Exceção: Pacientes tratados terapeuticamente com agentes anticoagulantes (excluindo varfarina) poderão participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. Monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR/PTT esteja estável com base em uma medição que é pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento
- Limite de fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer) (obtido =< 7 dias antes do registro)
- Depuração de creatinina estimada em >= 51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault (obtida =< 7 dias antes do registro)
Teste de gravidez sérico negativo feito =< 28 dias antes do registro e confirmado antes do tratamento no dia 1, para mulheres com potencial para engravidar, mulheres na pós-menopausa ou mulheres com potencial para engravidar com evidência de estado não fértil.
A pós-menopausa é definida como:
- Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
- Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
- Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
- Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
- Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
- Fornecer consentimento informado por escrito
- Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
- Disposto a fornecer sangue e tecido para fins correlatos
- Exposição prévia ou conclusão de quimioterapia à base de platina
Critério de exclusão:
- Doença refratária à platina (evidência de progressão da doença no regime de quimioterapia à base de platina ou = < 6 meses após a conclusão do regime de quimioterapia à base de platina)
- O paciente recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, embolização tumoral ou radioterapia = < 4 semanas antes do registro
Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 28 dias antes do registro
- NOTA: Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
- Insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) >= classe II
Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (p. isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, intervalo QT corrigido pela fórmula de correção de Fridericia [QTcF] prolongamento > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
- NOTA: Pacemaker, bloqueadores beta ou digoxina são permitidos
- Hipertensão não controlada. (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal)
- História ou feocromocitoma atual
- Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar = < 6 meses antes do registro
- Infecção contínua > grau 2 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v)5.0
- Hepatite B ou C ativa conhecida
- Distúrbio convulsivo que requer medicação
Tumores cerebrais metastáticos sintomáticos ou tumores meníngeos, a menos que o paciente tenha > 6 meses da terapia definitiva, tenha um estudo de imagem negativo = < 4 semanas de registro e esteja clinicamente estável em relação ao tumor no momento do registro. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias antes do registro
- NOTA: O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados =< 4 semanas antes do registro
- História de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea) ou transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
- Evidência ou histórico de diátese hemorrágica ou qualquer hemorragia ou evento hemorrágico > CTCAE v5.0 grau 3, =< 4 semanas antes do registro
- Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
- Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal
- Grau de desidratação CTCAE v5.0 >= 1
- Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação
- Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado
- Proteinúria persistente de CTCAE v5.0 grau 3 ou superior (>= 3,5 g/24 horas [hrs])
- Incapaz de engolir medicamentos administrados por via oral
- Qualquer condição de má absorção e/ou pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
- Toxicidade não resolvida superior a CTCAE v5.0 grau 2 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina = < grau 2
- Níveis de albumina < 2,5 g/dl
Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos.
- mulheres grávidas
- mulheres que amamentam
- Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
- NOTA: Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso combinado de DUAS formas altamente eficazes de contracepção. Isso deve ser iniciado a partir do momento do registro e continuar durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, ou eles devem se abster total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual.
- Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de uso de olaparibe e por 3 meses após a última dose de olaparibe
- Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV) sorologicamente positivos e atualmente recebendo terapia antirretroviral.
- NOTA: Pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este ensaio
- Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
Outra malignidade, a menos que tratada curativamente sem evidência de doença por >= 5 anos antes do registro, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, grau 1 carcinoma endometrial.
- OBSERVAÇÃO: Todos os tratamentos de câncer para cânceres que eram distintos em um local primário diferente do câncer do trato biliar devem ser concluídos >= 5 anos antes do registro
- Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (>= CTCAE v5.0 dispneia grau 2)
- Inscrição anterior no presente estudo
- Exposição prévia a qualquer inibidor de PARP, incluindo olaparibe
- Reação de hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto
- Síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda (SMD/LMA)
O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil).
- NOTA: O período de washout necessário antes do registro é de 2 semanas
O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (ex. bosentana, efavirenz, modafinila).
- NOTA: O período de washout necessário antes do registro é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
- Paciente tomando medicamentos ou produtos fitoterápicos, incluindo toranjas, híbridos de toranja, toranjas, carambolas, laranjas de Sevilha, romãs ou o suco de qualquer um deles. Nota: Os pacientes devem descontinuar o medicamento/produto >= 7 dias antes do registro
- Paciente tomando medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QTc e/ou causar Torsades de Pointes. Observação: os pacientes devem ser descontinuados >= 7 dias após o registro. Os médicos assistentes podem desejar substituir o(s) medicamento(s) que não apresentam esse risco por alternativas seguras
Uso concomitante de varfarina ou outro anticoagulante derivado da varfarina.
- NOTA: O uso concomitante de heparina, anticoagulantes orais diretos, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitido
- Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas são aceitáveis fora dos 28 dias anteriores ao tratamento)
- Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
- Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Tratamento (olaparibe)
Os pacientes recebem olaparibe PO BID nos dias 1-28.
O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 36 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Os pacientes também passam por tomografia computadorizada ou ressonância magnética durante o estudo e coleta de amostras de sangue e tecido no estudo.
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Submeter-se a ressonância magnética
Outros nomes:
Submeter-se a TC
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
Submeta-se à coleta de amostras de sangue e tecidos
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Number of Patients Alive and Progression-free at First Scan
Prazo: 8 weeks
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A patient is defined as a success if the patient is progression-free and alive at the first disease evaluation scan.
Disease status will be assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v) 1.1 criteria.
The PFS rate will be calculated as the proportion of evaluable patients who are progression-free and alive at the first disease assessment scan.
The final PFS rate point estimate and corresponding 95% confidence interval (CIs) will be reported according to the method of Clopper-Pearson.
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8 weeks
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Overall Survival (OS)
Prazo: 40 months
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Patients who are still alive at the time of analysis will be censored at the time of their last study assessment (if still actively on the study) or at the date, the patient was last known to be alive (if in survival follow-up).
OS will be estimated using the Kaplan-Meier method.
The median OS and corresponding 95% confidence interval (by Brookmeyer and Crowley) will be reported.
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40 months
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Progression-free Survival (PFS)
Prazo: 1 year
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Progression free survival is defined as the time from study registration to disease progression or death, whichever occurs first.
Disease progression will be determined based on RECIST 1.1 criteria.
Patients who do not experience disease progression or death while on the protocol will be censored at their last disease assessment date.
PFS will be estimated using the Kaplan-Meier method.
Median PFS and corresponding 95% CIs (by Brookmeyer and Crowley) will be reported.
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1 year
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Objective Response Rate
Prazo: 1 year
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Objective response (unconfirmed) is defined as achieving a complete or partial response while on treatment.
The objective response rate (ORR)> will be calculated as the proportion of evaluable patients who achieve an objective response.
Disease status will be assessed using RECIST v1.1> criteria.
Confidence intervals for the true success proportion will be calculated according to the approach of Clopper and Pearson.
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1 year
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Duration of Response (DoR)
Prazo: 1 year
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Will be defined for all evaluable patients who have achieved an objective response as the date at which the patient's earliest best objective status is first noted to be either a complete response or partial response to the earliest date progression is documented, or death if no prior evidence of disease progression.
The distribution of DoR will be estimated using the method of Kaplan-Meier.
The median DoR and corresponding 95% confidence interval will be reported.
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1 year
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Number of Patients Experiencing a Grade 3 or Greater Adverse Event
Prazo: 3 years
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Adverse events by patients will be summarized by frequencies and severity using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0.
The proportion of patients who experience at least one grade 3+ adverse event (regardless of attribution) will be reported.
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3 years
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Prevalence of Mutations
Prazo: Up to 3 years
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Will determine the prevalence of mutations including those targeting DNA repair pathways.
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Up to 3 years
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Mutational Signatures
Prazo: Up to 3 years
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Will identify mutational signatures associated with pathogenic process in advanced biliary tract cancer samples.
Genomic analyses will be performed on mandatory blood samples collected from> patients at the start of therapy, every 8 weeks, and at progression.
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Up to 3 years
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Presence of Mutations and Mutational Signatures
Prazo: Up to 3 years
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Will correlate the presence of mutations and mutational signatures linked to mutations in DNA repair/HRR with clinical responses.
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Up to 3 years
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The Number of Patients That Had Biomarkers Related to de Novo Sensitivity
Prazo: Up to 3 years
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Will evaluate putative biomarkers related to: (a) de novo sensitivity and (b) tumor evolution and resistance, to PARP inhibition in biliary tract cancer.>
related to: (a) de novo sensitivity and (b)> tumor evolution and resistance, to PARP inhibition in BTC.
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Up to 3 years
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The Number of Patients That Had Biomarkers Related to Tumor Evaluation and Resistance
Prazo: Up to 3 years
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Up to 3 years
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Daniel H Ahn, Academic and Community Cancer Research United
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças das vias biliares
- Doenças das vias biliares
- Neoplasias das Vias Biliares
- Neoplasias das vias biliares
- Técnicas de investigação
- Técnicas de laboratório clínico
- Técnicas e procedimentos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Técnicas de química, analíticas
- Análise de espectro
- Manipulação de amostras
- Espectroscopia de ressonância magnética
- Olaparibe
Outros números de identificação do estudo
- ACCRU-ICRN-1702 (Outro identificador: Academic and Community Cancer Research United)
- P30CA015083 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- NCI-2019-04434 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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