Olaparib til behandling af patienter med metastatisk galdevejskræft med afvigende DNA-reparationsgenmutationer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumentation af metastatisk adenokarcinom i galdevejene
• Patienter med tidligere identificerede genetiske afvigelser, der er forbundet med homolog rekombinant reparationsvej, vil være kvalificerede [f.eks. somatiske mutationer i ATM, ATR, CHEK2, BRCA 1/2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11, ARID1A] eller kimlinjemutationer i ovennævnte gener. Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificerede analyser, herunder kommercielle tests (Foundation Medicine, Caris, Tempus) vil blive tilladt
• Målbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1. (Formularen er tilgængelig på Academic and Community Cancer Research United [ACCRU]-webstedet)
• Forventet levetid på >= 16 uger pr. estimering af investigator
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 (opnået =< 7 dage før registrering)
• Blodpladetal >= 75.000/mm^3 (opnået =< 7 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage (opnået =< 7 dage før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 7 dage før registrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med leverinvolvering af deres cancer) (opnået =< 7 dage før registrering)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (opnået =< 7 dage før registrering)

• Institutionel normaliseret ratio (INR)/partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (opnået =< 7 dage før registrering)

  • Undtagelse: Patienter, der er terapeutisk behandlet med antikoagulantia (undtagen warfarin), vil få lov til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er tegn på underliggende abnormitet i koagulationsparametre. Tæt monitorering af mindst ugentlige evalueringer vil blive udført, indtil INR/PTT er stabil baseret på en måling, der er præ-dosis som defineret af den lokale standard for pleje
• Alkalisk fosfatasegrænse =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med leverinvolvering af deres cancer) (opnået =< 7 dage før registrering)
• Kreatininclearance estimeret til >= 51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (opnået =< 7 dage før registrering)

• Negativ serumgraviditetstest udført =< 28 dage før registrering og bekræftet før behandling på dag 1, for kvinder i den fødedygtige alder, postmenopausale kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder med tegn på ikke-fertil status.

  • Postmenopausal er defineret som:

    • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
    • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
    • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
    • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Giv informeret skriftligt samtykke
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Villig til at give blod og væv til korrelative formål
• Forudgående eksponering eller afslutning af platinbaseret kemoterapi

Ekskluderingskriterier:

• Platin refraktær sygdom (evidens for sygdomsprogression på platinbaseret kemoterapiregime eller =< 6 måneder efter afslutning af platinbaseret kemoterapiregime)
• Patienten har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, tumorembolisering eller strålebehandling =< 4 uger før registrering

• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 28 dage før registrering

  • BEMÆRK: Patienter skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation
• Kongestiv hjertesvigt - New York Heart Association (NYHA) >= klasse II

• Hvile-elektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, korrigeret QT-interval ved Fridericias korrektionsformel [QTcF] forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom. Hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling.

  • BEMÆRK: Pacemaker, betablokkere eller digoxin er tilladt
• Ukontrolleret hypertension. (Systolisk blodtryk > 140 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling)
• Anamnese med eller nuværende fæokromocytom
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli =< 6 måneder før registrering
• Igangværende infektion > grad 2 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0
• Kendt aktiv hepatitis B eller C
• Anfaldslidelse, der kræver medicin

• Symptomatiske metastatiske hjerne- eller meningeale tumorer, medmindre patienten er > 6 måneder fra den endelige behandling, har en negativ billeddiagnostisk undersøgelse =< 4 ugers registrering og er klinisk stabil med hensyn til tumoren på registreringstidspunktet. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage før registrering

  • BEMÆRK: Patienten kan modtage en stabil dosis af kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet =< 4 uger før registrering
• Anamnese med organallotransplantation (herunder hornhindetransplantation) eller allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Beviser eller historie om blødende diatese eller enhver blødning eller blødningshændelse > CTCAE v5.0 grad 3, =< 4 uger før registrering
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Nyresvigt, der kræver hæmo- eller peritonealdialyse
• Dehydrering CTCAE v5.0 grad >= 1
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen
• Interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på tidspunktet for informeret samtykke
• Vedvarende proteinuri af CTCAE v5.0 grad 3 eller højere (>= 3,5 g/24 timer [timer])
• Ude af stand til at sluge oralt administreret medicin
• Enhver malabsorptionstilstand og/eller patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Uafklaret toksicitet større end CTCAE v5.0 grad 2 tilskrevet enhver tidligere terapi/procedure undtagen alopeci og oxaliplatin-induceret neurotoksicitet =< grad 2
• Albuminniveauer < 2,5 g/dl

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte.

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
  • BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​TO yderst effektive former for prævention i kombination. Dette bør startes fra registreringstidspunktet og fortsætte i hele den periode, hvor undersøgelsesbehandlingen er taget, og i mindst 1 måned efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ellers skal de helt/reelt afholde sig fra enhver form for samleje.
  • Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder. Mandlige patienter bør ikke donere sæd i hele den periode, de tager olaparib og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke

• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være humant immundefektvirus (HIV) serologisk positive, og som i øjeblikket modtager antiretroviral behandling.

  • BEMÆRK: Patienter, der vides at være HIV-positive, men uden klinisk bevis for en immunkompromitteret tilstand, er kvalificerede til dette forsøg
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma

• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 5 år før registrering, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriekarcinom.

  • BEMÆRK: Alle kræftbehandlinger for kræftformer, der var forskellige på et andet primært sted end galdevejskræft, skal være afsluttet >= 5 år før registrering
• Pleural effusion eller ascites, der forårsager respiratorisk kompromittering (>= CTCAE v5.0 grad 2 dyspnø)
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Forudgående eksponering for enhver PARP-hæmmer inklusive olaparib
• Kendt overfølsomhedsreaktion over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet
• Myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi (MDS/AML)

• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil).

  • BEMÆRK: Den nødvendige udvaskningsperiode før registrering er 2 uger

• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil).

  • BEMÆRK: Den nødvendige udvaskningsperiode før registrering er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
• Patient, der tager medicin eller urteprodukter, herunder grapefrugter, grapefrugthybrider, pomeloer, stjernefrugter, Sevilla-appelsiner, granatæbler eller saften fra nogen af ​​disse. Bemærk: Patienter skal seponere lægemidlet/produktet >= 7 dage før registrering
• Patient, der tager medicin med en kendt risiko for at forlænge QTc-intervallet og/eller forårsage Torsades de Pointes. Bemærk: Patienter skal seponeres >= 7 dage efter registrering. Behandlende læger kan ønske at erstatte det eller de lægemidler, der ikke indebærer denne risiko, med sikre alternativer.

• Samtidig brug af warfarin eller andre warfarin-afledte antikoagulantia.

  • BEMÆRK: Samtidig brug af heparin, direkte orale antikoagulantia, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable uden for 28 dage før behandling)
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav