SubQ Dara 联合减量硼替佐米、来那度胺、地塞米松治疗老年 NDMM 的研究

纳入标准：

• 根据标准标准定义的新诊断、未治疗、有症状的 MM。 克隆性骨髓浆细胞 >10% 或经活检证实的骨或髓外浆细胞瘤* 以及以下任何一种或多种骨髓瘤定义事件：

  • 可归因于潜在的浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤的证据，特别是：

    • 高钙血症：血清钙 >0.25 mmol/L (> 1mg/dL) 高于正常上限或 > 2.75 mmol/L (>11 mg/dL) 和/或，
    • 肾功能不全：肌酐清除率 <40 mL/min 或血清肌酐 >177 µmol/L (>2 mg/dL) 和/或，
    • 贫血：血红蛋白值低于正常下限 >20 g/L (>2g/100 mL)，或血红蛋白值 <100 g/L (10g/100 mL) 和/或，
    • 骨病变：骨骼X线、CT或PET-CT显示一处或多处溶骨性病变（如果骨髓克隆性浆细胞少于10%，则需要多于一处骨病变才能与骨髓受累最小的孤立性浆细胞瘤相鉴别）

    • 以下任何一种或多种恶性肿瘤生物标志物：

      • 克隆骨髓浆细胞百分比**（应通过流式细胞术、免疫组织化学或免疫荧光显示 kappa/lambda 轻链限制来确定克隆性。 最好从核心活检标本中估计骨髓浆细胞百分比；如果抽吸物和核心活检之间存在差异，则应使用最大值≥60% 或
      • 如果涉及的 FLC 水平为 100 mg/L 或更高，则血清游离轻链 (FLC) 比率大于或等于 100，或者
      • MRI 上有一个以上的局灶性病灶***（每个局灶性病灶的大小必须为 5 毫米或更大。
• 年龄≥ 70 岁且不适合自体造血干细胞移植（定义为年龄≥ 80 岁或年龄 < 80 岁患有心脏/肺部疾病或研究者认为可能对干细胞移植高剂量化疗的耐受性产生负面影响的其他合并症） .
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。

• 患者必须患有由以下 3 项测量中的至少一项定义的可测量疾病：

  • 血清 M 蛋白 > 1 g/dL (10 g/L) 或 > 0.5 g/dL（如果 IgA）
  • 尿液 M 蛋白 > 200 mg/24 小时。
  • 血清游离轻链测定：涉及的游离轻链水平 >10 mg/dL (> 100 mg/L)，前提是血清游离轻链比率异常
• 由于来那度胺的致畸性和 daratumumab 缺乏足够的生殖毒性数据，如果男性受试者与有生育潜力的女性发生性行为，除了使用者独立的高效避孕方法外，男用或女用避孕套或不需要杀精子剂、隔膜或宫颈帽。 男用避孕套和女用避孕套不应一起使用（因为存在摩擦失败的风险）。

• 在研究期间（包括剂量中断期间），以及停用来那度胺后的 4 周内，如果接受 daratumumab，则在最后一次给药后的 3 个月内，除了使用者独立的高效避孕方法（即使他已经接受了成功的输精管结扎术），一个男人：

  1. 与有生育能力的女性发生性关系的人必须同意使用屏障避孕方法（即乳胶或合成避孕套和杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）
  2. 与怀孕妇女发生性关系的人必须使用乳胶或合成避孕套。
  3. 必须同意不捐精
• 愿意并能够遵守本协议中规定和知情同意书 (ICF) 中提及的禁令和限制
• 必须签署 ICF（或其合法可接受的代表必须签署），表明他或她了解研究的目的和所需的程序，并愿意参加研究。

排除标准：

• 周围神经病变 > 2 级或 > 1 级，在筛选期间进行临床检查时疼痛。
• Cockfraft Gault 的 CrCl ≤ 15 mL/min 的肾衰竭

• 研究者确定的重大心脏病包括：

  1. 已知或疑似心脏淀粉样变性
  2. NYHA 分类的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
  3. 不受控制的心绞痛、高血压或心律失常
  4. 近6个月心肌梗塞
  5. 任何不受控制或严重的心血管疾病
  6. 在筛选期间获得的 12 导联 ECG 上的 QTc > 470 毫秒 (msec)。 如果机器读数高于此值，则 ECG 应由合格的读者进行检查，并在随后的 ECG 上或通过手动计算进行确认。
• 既往脑血管事件伴持续性神经功能缺损。

• 主题是：

  1. 乙型肝炎血清反应阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）。 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙肝核心抗原抗体 [anti-HBc] 和/或乙肝表面抗原 [anti-HBs] 抗体阳性的受试者）必须使用实时聚合酶链反应进行筛查（ PCR) 乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平的测量。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 例外：血清学结果提示接种 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标记）和已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。
  2. 丙型肝炎血清反应阳性（持续病毒学反应 [SVR] 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周无病毒血症）。
• 人类免疫缺陷病毒感染
• 研究者认为会给受试者带来过度风险的任何医疗状况。

• 既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

  1. 充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌
  2. 宫颈原位癌
  3. 充分治疗的 I 期或 II 期癌症，受试者目前处于完全缓解状态。
  4. 或受试者已无病 ≥ 3 年的任何其他癌症
• 可能干扰研究药物的口服吸收或耐受性的已知胃肠道疾病或胃肠道手术，包括吞咽困难。
• 从签署知情同意书 (ICF) 到最后一次服用研究药物后 90 天，与育龄女性发生性行为但不同意同时采用 2 种有效避孕方法的男性，或不同意实行真正的禁欲。
• 中枢神经系统受累。
• 原发性淀粉样变性的诊断（淀粉样变性已被记录为 MM 并发症的患者除外，他们将根据具体情况评估是否参与试验）。
• 研究药物给药前 14 天内感染需要全身抗生素治疗或其他严重感染。
• 已知慢性阻塞性肺病，第一秒用力呼气容积 (FEV1) < 正常预测值的 50%（对于年龄 > 65 岁的受试者，FEV1 <50% 或 DLCO <50%）。 注意：怀疑患有慢性阻塞性肺病的受试者需要进行 FEV1 检测，如果 FEV1 < 预计正常值的 50%，则必须排除受试者。
• 过去 2 年内已知的中度或重度持续性哮喘或目前患有任何类别的未控制哮喘。 注意：允许目前控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的受试者参加研究。
• 入组后 2 周内持续校正血清钙≥ 14 mg/dL（尽管采取了适当的措施，如短期类固醇、双膦酸盐、水合作用、降钙素）。
• 中性粒细胞绝对计数 < 1000 个细胞/mm3。 入学后 1 周内不允许使用生长因子。
• 血小板 < 75,000 个细胞/mm3 (75 x 109/L)。 合格的实验室值必须出现在入学前的最近一次测量中，并且不得超过入学前 14 天。 研究药物给药前 72 小时内不允许输血。
• 血红蛋白 < 8 克/分升。 合格的实验室值必须出现在入学前的最近一次测量中，并且不得超过入学前 14 天。 在合格实验室值之前的 72 小时内不允许输血。
• 总胆红素 > 1.5 x ULN，除非已知患有吉尔伯特综合征，在这种情况下为 3 x ULN）。
• AST 或 ALT ≥ 3 x ULN。
• 服用研究药物前 14 天内进行过大手术或放射治疗。
• 入组后 1 周内进行椎体后凸成形术或椎体成形术。
• 入组前 3 周内接受抗骨髓瘤化疗、生物疗法、免疫疗法或研究药物（治疗性或诊断性）；但是，允许在筛选期间累积剂量≤ 160 mg 地塞米松或等效剂量。
• 入组后 2 周内使用非甾体抗炎药、静脉注射造影剂、氨基糖苷类或其他潜在肾毒性药物，阿司匹林除外。
• 已知对硼替佐米、来那度胺、地塞米松或达雷妥尤单抗过敏