Studie av SubQ Dara med dosförsvagad Bortezomib, Lenalidomid, Dexametason hos äldre NDMM

Inklusionskriterier:

• Nydiagnostiserad, obehandlad, symtomatisk MM enligt definition av standardkriterier. Klonala benmärgsplasmaceller >10 % eller biopsibeprövade ben- eller extramedullära plasmacytom* och någon eller flera av följande myelomdefinierande händelser:

  • Bevis på ändorganskada som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen, specifikt:

    • Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen eller > 2,75 mmol/L (>11 mg/dL) och/eller,
    • Njurinsufficiens: kreatininclearance <40 ml per min eller serumkreatinin >177 µmol/L (>2 mg/dL) och/eller,
    • Anemi: hemoglobinvärde på >20 g/L (>2g/100 ml) under den nedre normalgränsen, eller ett hemoglobinvärde <100 g/L (10g/100 ml) och/eller,
    • Benlesioner: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET-CT (om benmärgen har mindre än 10 % klonala plasmaceller krävs mer än en benlesion för att skilja från solitärt plasmacytom med minimal märgsengagemang)

    • Någon eller flera av följande biomarkörer för malignitet:

      • Klonal benmärgsplasmacellprocent** (klonalitet bör fastställas genom att visa kappa/lambda-lättkedjerestriktion på flödescytometri, immunhistokemi eller immunfluorescens. Andelen benmärgsplasmaceller bör helst uppskattas från ett kärnbiopsiprov; i händelse av en skillnad mellan aspirat- och kärnbiopsi, bör det högsta värdet användas ≥60 % eller
      • Serumfri lätt kedja (FLC) förhållande större än eller lika med 100 förutsatt att den involverade FLC-nivån är 100 mg/L eller högre, eller
      • Mer än en fokal lesion på MRI*** (Varje fokal lesion måste vara 5 mm eller mer i storlek.
• Ålder ≥ 70 och inte kvalificerad för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (definierad som ålder, ≥ 80 eller ålder < 80 med hjärt-/lungsjukdomar/eller andra komorbiditeter som av utredaren bedöms ha en negativ inverkan på tolerabiliteten av högdos kemoterapi med stamcellstransplantation) .
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2.

• Patienter måste ha en mätbar sjukdom definierad av minst 1 av följande 3 mätningar:

  • Serum M-protein > 1 g/dL (10 g/L) eller > 0,5 g/dL om IgA
  • Urin M-protein > 200 mg/24 timmar.
  • Serumfri lättkedjeanalys: involverad fri lättkedjenivå >10 mg/dL (> 100 mg/L) förutsatt att serumfri lättkedjeförhållande är onormalt
• På grund av lenalidomids teratogenicitet och avsaknaden av adekvata reproduktionstoxicitetsdata för daratumumab, om en manlig försöksperson är sexuellt aktiv med en kvinna i fertil ålder, förutom den användaroberoende mycket effektiva preventivmetoden, en manlig eller kvinnlig kondom med eller utan spermiedödande medel, diafragma eller cervikal mössa krävs. Mankondom och kvinnlig kondom ska inte användas tillsammans (på grund av risk för misslyckande med friktion).

• Under studien (inklusive under dosavbrott), och under 4 veckor efter avslutad behandling med lenalidomid, och om du får daratumumab, i 3 månader efter den sista dosen, förutom den användaroberoende mycket effektiva preventivmetoden (även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi), en man:

  1. Den som är sexuellt aktiv med en kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel (dvs latex eller syntetisk kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium)
  2. Den som är sexuellt aktiv med en kvinna som är gravid måste använda latex eller syntetisk kondom.
  3. Måste gå med på att inte donera spermier
• Vill och kan följa de förbud och begränsningar som anges i detta protokoll och som hänvisas till i formuläret för informerat samtycke (ICF)
• Måste underteckna en ICF (eller deras juridiskt godtagbara representant måste skriva under) som indikerar att han eller hon förstår syftet med och procedurer som krävs för studien och är villig att delta i studien.

Exklusions kriterier:

• Perifer neuropati > Grad 2 eller >Grad 1 med smärta vid klinisk undersökning under Screeningperioden.
• Njursvikt med CrCl ≤ 15 ml/min av Cockfraft Gault

• Signifikant hjärtsjukdom som fastställts av utredaren inklusive:

  1. Känd eller misstänkt hjärtamyloidos
  2. Kongestiv hjärtsvikt av klass III eller IV i NYHA-klassificeringen
  3. Okontrollerad angina, hypertoni eller arytmi
  4. Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
  5. Alla okontrollerade eller allvarliga hjärt-kärlsjukdomar
  6. QTc > 470 millisekunder (ms) på ett 12-avlednings-EKG erhållet under screeningperioden. Om en maskinavläsning är över detta värde, bör EKG:t granskas av en kvalificerad läsare och bekräftas på ett efterföljande EKG eller genom manuell beräkning.
• Tidigare cerebrovaskulär händelse med ihållande neurologiskt underskott.

• Ämnet är:

  1. Seropositiv för hepatit B (definierad av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]). Patienter med löst infektion (dvs försökspersoner som är HBsAg-negativa men positiva för antikroppar mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] och/eller antikroppar mot hepatit B ytantigen [anti-HBs]) måste screenas med hjälp av polymeraskedjereaktion i realtid ( PCR) mätning av hepatit B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. UNDANTAG: Försökspersoner med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den enda serologiska markören) OCH en känd historia av tidigare HBV-vaccination behöver inte testas för HBV-DNA med PCR.
  2. Seropositivt för hepatit C (förutom vid ett ihållande virologiskt svar [SVR], definierat som aviremi minst 12 veckor efter avslutad antiviral behandling).
• Humant immunbristvirusinfektion
• Eventuella medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle innebära en överdriven risk för försökspersonen.

• Tidigare eller samtidig malignitet, förutom följande:

  1. Tillräckligt behandlad hudcancer för basalceller eller skivepitelceller
  2. Livmoderhalscancer in situ
  3. Tillräckligt behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission.
  4. Eller någon annan cancer som patienten har varit sjukdomsfri från i ≥ 3 år
• Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av studieläkemedlet, inklusive svårigheter att svälja.
• Hanar som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder som inte går med på att använda två effektiva preventivmetoder samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller gör inte gå med på att utöva sann abstinens.
• Engagemang i centrala nervsystemet.
• Diagnos av primär amyloidos (med undantag för patienter vars amyloidos har dokumenterats som en komplikation av MM, som kommer att utvärderas från fall till fall för deltagande i försök).
• Infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet.
• Känd kronisk obstruktiv lungsjukdom med en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) <50 % av förutsagt normal (för försökspersoner > 65 år gamla FEV1 <50 % eller DLCO <50 %). Obs: FEV1-test krävs för försökspersoner som misstänks ha kronisk obstruktiv lungsjukdom och försökspersoner måste uteslutas om FEV1 <50 % av förväntat normalvärde.
• Känd måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass. Obs: Försökspersoner som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild persistent astma är tillåtna i studien.
• Ihållande korrigerat serumkalcium ≥ 14 mg/dL inom 2 veckor efter inskrivning (trots lämplig åtgärd en sådan kort kur med steroider, bisfosfonater, hydrering, kalcitonin).
• Absolut neutrofilantal < 1000 celler/mm3. Inga tillväxtfaktorer tillåtna inom 1 vecka efter registreringen.
• Blodplättar < 75 000 celler/mm3 (75 x 109/L). Kvalificerande laboratorievärde måste ske vid senaste mätning före inskrivning och får inte vara mer än 14 dagar före inskrivning. Inga transfusioner är tillåtna inom 72 timmar före administrering av studieläkemedlet.
• Hemoglobin < 8 g/dL. Kvalificerande laboratorievärde måste ske vid senaste mätning före inskrivning och får inte vara mer än 14 dagar före inskrivning. Inga transfusioner är tillåtna inom 72 timmar före kvalificerat laboratorievärde.
• Totalt bilirubin > 1,5 x ULN, om inte känt har Gilberts syndrom i vilket fall 3 x ULN).
• AST eller ALAT ≥ 3 x ULN.
• Större operation eller strålbehandling inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet.
• Kyfoplastik eller vertebroplastik inom 1 vecka efter inskrivning.
• Administrering av antimyelom kemoterapi, biologisk, immunterapi eller undersökningsmedel (terapeutiskt eller diagnostiskt) inom 3 veckor före inskrivning; dock tillåts en kumulativ dos på ≤ 160 mg dexametason eller motsvarande under screening.
• NSAID, IV-kontrast, aminoglykosider eller andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel inom 2 veckor efter inskrivningen, förutom aspirin.
• Känd överkänslighet mot bortezomib, lenalidomid, dexametason eller daratumumab