Studie van SubQ Dara met dosis-verzwakte Bortezomib, Lenalidomide, Dexamethason bij ouderen NDMM

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde, symptomatische MM zoals gedefinieerd door standaardcriteria. Klonale beenmergplasmacellen >10% of door biopsie bewezen benige of extramedullaire plasmacytoom* en een of meer van de volgende myeloomdefiniërende gebeurtenissen:

  • Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende proliferatiestoornis van plasmacellen, met name:

    • Hypercalciëmie: serumcalcium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) hoger dan de bovengrens van normaal of > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) en/of,
    • Nierinsufficiëntie: creatinineklaring <40 ml per min of serumcreatinine >177 µmol/L (>2 mg/dL) en/of,
    • Bloedarmoede: hemoglobinewaarde van >20 g/L (>2g/100 ml) onder de ondergrens van normaal, of een hemoglobinewaarde <100 g/L (10g/100 ml) en/of,
    • Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET-CT (als het beenmerg minder dan 10% klonale plasmacellen heeft, is meer dan één botlaesie vereist om onderscheid te maken met een solitair plasmacytoom met minimale mergbetrokkenheid)

    • Een of meer van de volgende biomarkers van maligniteit:

      • Klonaal beenmergplasmacelpercentage** (klonaliteit moet worden vastgesteld door kappa/lambda-lichte-ketenrestrictie te tonen op flowcytometrie, immunohistochemie of immunofluorescentie. Het percentage beenmergplasmacellen moet bij voorkeur worden geschat op basis van een kernbiopsiemonster; in het geval van een verschil tussen de aspiraat- en kernbiopsie, moet de hoogste waarde worden gebruikt ≥60% of
      • Serumvrije lichte keten (FLC)-verhouding groter dan of gelijk aan 100, op voorwaarde dat het betrokken FLC-niveau 100 mg/L of hoger is, of
      • Meer dan één focale laesie op MRI*** (Elke focale laesie moet 5 mm of groter zijn.
• Leeftijd ≥ 70 en komt niet in aanmerking voor autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (gedefinieerd als leeftijd, ≥ 80 of leeftijd < 80 met cardiale/pulmonale/of andere comorbiditeiten die volgens de onderzoeker waarschijnlijk een negatieve invloed hebben op de verdraagbaarheid van hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie) .
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2.

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben die wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende 3 metingen:

  • Serum M-proteïne > 1 g/dL (10 g/L) of > 0,5 g/dL indien IgA
  • Urine M-proteïne > 200 mg/24 uur.
  • Serum vrije lichte keten assay: betrokken vrije lichte keten niveau >10 mg/dL (> 100 mg/L) op voorwaarde dat de serum vrije lichte keten verhouding abnormaal is
• Vanwege de teratogeniteit van lenalidomide en het ontbreken van adequate reproductietoxiciteitsgegevens voor daratumumab, als een mannelijke proefpersoon seksueel actief is met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, naast de door de gebruiker onafhankelijke zeer effectieve anticonceptiemethode, een mannelijk of vrouwelijk condoom met of zonder zaaddodend middel, diafragma of pessarium is vereist. Mannencondoom en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt (vanwege het risico op falen door wrijving).

• Tijdens het onderzoek (inclusief tijdens dosisonderbrekingen) en gedurende 4 weken na stopzetting van lenalidomide, en indien daratumumab wordt gebruikt, gedurende 3 maanden na de laatste dosis, naast de voor de gebruiker onafhankelijke zeer effectieve anticonceptiemethode (zelfs als hij een succesvolle vasectomie), een man:

  1. Die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden, moet akkoord gaan met het gebruik van een barrièremethode van anticonceptie (d.w.z. latex of synthetisch condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil)
  2. Wie seksueel actief is met een vrouw die zwanger is, moet een latex of synthetisch condoom gebruiken.
  3. Moet ermee instemmen geen sperma te doneren
• Bereid en in staat om zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd en waarnaar wordt verwezen in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
• Moet een ICF ondertekenen (of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger moet ondertekenen) waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen.

Uitsluitingscriteria:

• Perifere neuropathie > graad 2 of > graad 1 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode.
• Nierfalen met CrCl ≤ 15 ml/min door Cockfraft Gault

• Significante hartziekte zoals bepaald door de onderzoeker, waaronder:

  1. Bekende of vermoede cardiale amyloïdose
  2. Congestief hartfalen van klasse III of IV van de NYHA-classificatie
  3. Ongecontroleerde angina, hypertensie of aritmie
  4. Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
  5. Elke ongecontroleerde of ernstige hart- en vaatziekten
  6. QTc > 470 milliseconden (msec) op een 12-afleidingen ECG verkregen tijdens de screeningperiode. Als een machinelezing boven deze waarde ligt, moet het ECG worden beoordeeld door een gekwalificeerde lezer en worden bevestigd op een volgend ECG of door handmatige berekening.
• Voorafgaande cerebrovasculaire gebeurtenis met aanhoudende neurologische uitval.

• Onderwerp is:

  1. Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersonen met een verdwenen infectie (d.w.z. proefpersonen die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van realtime polymerasekettingreactie ( PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Proefpersonen met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.
  2. Seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie).
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
• Alle medische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker een buitensporig risico voor de proefpersoon zouden vormen.

• Voorafgaande of gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van het volgende:

  1. Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker
  2. Baarmoederhalskanker in situ
  3. Adequaat behandelde kanker in stadium I of II waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is.
  4. Of een andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is
• Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren, inclusief slikproblemen.
• Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd die er niet mee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF) tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of niet akkoord gaan met echte onthouding.
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
• Diagnose van primaire amyloïdose (met uitzondering van patiënten bij wie amyloïdose is gedocumenteerd als een complicatie van MM, die van geval tot geval zullen worden beoordeeld voor deelname aan het onderzoek).
• Infectie die systemische antibiotische therapie vereist of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bekende chronische obstructieve longziekte met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) <50% van de voorspelde normaalwaarde (voor proefpersonen > 65 jaar oud FEV1 <50% of DLCO <50%). Opmerking: FEV1-testen zijn vereist voor proefpersonen die verdacht worden van chronische obstructieve longziekte en proefpersonen moeten worden uitgesloten als FEV1 <50% van de voorspelde normaalwaarde.
• Bekende matige of ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar of heeft momenteel ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook. Opmerking: Proefpersonen die op dit moment gecontroleerde intermitterende astma of gecontroleerde milde persisterende astma hebben, zijn toegestaan ​​in het onderzoek.
• Persistent gecorrigeerd serumcalcium ≥ 14 mg/dL binnen 2 weken na inschrijving (ondanks gepaste maatregelen zoals een korte kuur met steroïden, bisfosfonaten, hydratatie, calcitonine).
• Absoluut aantal neutrofielen < 1000 cellen/mm3. Geen groeifactoren toegestaan ​​binnen 1 week na inschrijving.
• Bloedplaatjes < 75.000 cellen/mm3 (75 x 109/L). Kwalificerende laboratoriumwaarden moeten plaatsvinden bij de meest recente meting vóór inschrijving en mogen niet meer dan 14 dagen vóór inschrijving zijn. Er zijn geen transfusies toegestaan ​​binnen 72 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Hemoglobine < 8 g/dL. Kwalificerende laboratoriumwaarden moeten plaatsvinden bij de meest recente meting vóór inschrijving en mogen niet meer dan 14 dagen vóór inschrijving zijn. Er zijn geen transfusies toegestaan ​​binnen 72 uur vóór de kwalificerende laboratoriumwaarde.
• Totaal bilirubine > 1,5 x ULN, tenzij bekend met het syndroom van Gilbert, in welk geval 3 x ULN).
• ASAT of ALAT ≥ 3 x ULN.
• Grote operatie of bestraling binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Kyphoplastie of vertebroplastie binnen 1 week na inschrijving.
• Toediening van antimyeloomchemotherapie, biologische chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksmiddel (therapeutisch of diagnostisch) binnen 3 weken vóór inschrijving; een cumulatieve dosis van ≤ 160 mg dexamethason of equivalent tijdens de screening is echter toegestaan.
• NSAID's, IV-contrastmiddel, aminoglycosiden of andere mogelijk nefrotoxische geneesmiddelen binnen 2 weken na inschrijving, behalve aspirine.
• Bekende overgevoeligheid voor bortezomib, lenalidomide, dexamethason of daratumumab