Estudo de SubQ Dara com bortezomibe de dose atenuada, lenalidomida e dexametasona em NDMM de idosos

Critério de inclusão:

• MM sintomático recém-diagnosticado, não tratado, conforme definido pelos critérios padrão. Células plasmáticas clonais da medula óssea >10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia* e qualquer um ou mais dos seguintes eventos definidores de mieloma:

  • Evidência de dano de órgão-alvo que pode ser atribuído ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente:

    • Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (> 1mg/dL) acima do limite superior do normal ou > 2,75 mmol/L (>11 mg/dL) e/ou,
    • Insuficiência renal: depuração de creatinina <40 mL por minuto ou creatinina sérica >177 µmol/L (>2 mg/dL) e/ou,
    • Anemia: valor de hemoglobina de >20 g/L (>2g/100 mL) abaixo do limite inferior do normal, ou um valor de hemoglobina <100 g/L (10g/100 mL) e/ou,
    • Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, TC ou PET-CT (se a medula óssea tiver menos de 10% de células plasmáticas clonais, mais de uma lesão óssea é necessária para distinguir do plasmocitoma solitário com envolvimento mínimo da medula)

    • Qualquer um ou mais dos seguintes biomarcadores de malignidade:

      • Porcentagem clonal de células plasmáticas da medula óssea** (a clonalidade deve ser estabelecida mostrando a restrição da cadeia leve kappa/lambda em citometria de fluxo, imuno-histoquímica ou imunofluorescência. A porcentagem de células plasmáticas da medula óssea deve preferencialmente ser estimada a partir de uma amostra de biópsia central; em caso de disparidade entre o aspirado e a core biópsia, o valor mais alto deve ser usado ≥60% ou
      • Proporção de cadeia leve livre (FLC) sérica maior ou igual a 100, desde que o nível de FLC envolvido seja de 100 mg/L ou superior, ou
      • Mais de uma lesão focal na ressonância magnética*** (cada lesão focal deve ter 5 mm ou mais de tamanho.
• Idade ≥ 70 e inelegível para transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (definido como idade ≥ 80 ou idade < 80 com comorbidades cardíacas/pulmonares ou outras consideradas pelo investigador com probabilidade de ter um impacto negativo na tolerabilidade de altas doses de quimioterapia com transplante de células-tronco) .
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Os pacientes devem ter doença mensurável definida por pelo menos 1 das 3 medidas a seguir:

  • Proteína M sérica > 1 g/dL (10 g/L) ou > 0,5 g/dL se IgA
  • Proteína M na urina > 200 mg/24 horas.
  • Ensaio de cadeia leve livre no soro: nível de cadeia leve livre envolvido > 10 mg/dL (> 100 mg/L), desde que a proporção de cadeia leve livre no soro seja anormal
• Devido à teratogenicidade da lenalidomida e à falta de dados adequados de toxicidade reprodutiva para o daratumumabe, se um indivíduo do sexo masculino for sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar, além do método contraceptivo altamente eficaz e independente do usuário, um preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida, diafragma ou capuz cervical. O preservativo masculino e o preservativo feminino não devem ser usados ​​juntos (devido ao risco de falha com fricção).

• Durante o estudo (incluindo durante as interrupções da dose), e por 4 semanas após a descontinuação de lenalidomida, e se estiver recebendo daratumumabe, por 3 meses após a última dose, além do método contraceptivo independente altamente eficaz do usuário (mesmo que tenha sido submetido a um vasectomia bem-sucedida), um homem:

  1. Quem é sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar um método contraceptivo de barreira (ou seja, látex ou preservativo sintético com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida)
  2. Quem tem relações sexuais com uma mulher grávida deve usar preservativo de látex ou sintético.
  3. Deve concordar em não doar esperma
• Disposto e capaz de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo e referenciadas no formulário de consentimento informado (ICF)
• Deve assinar um ICF (ou seu representante legalmente aceitável deve assinar) indicando que ele ou ela entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo.

Critério de exclusão:

• Neuropatia periférica > Grau 2 ou > Grau 1 com dor no exame clínico durante o período de Triagem.
• Insuficiência renal com CrCl ≤ 15 mL/min por Cockfraft Gault

• Doença cardíaca significativa conforme determinado pelo investigador, incluindo:

  1. Amiloidose cardíaca conhecida ou suspeita
  2. Insuficiência cardíaca congestiva de Classe III ou IV da classificação NYHA
  3. Angina descontrolada, hipertensão ou arritmia
  4. Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
  5. Qualquer doença cardiovascular descontrolada ou grave
  6. QTc > 470 milissegundos (ms) em um ECG de 12 derivações obtido durante o período de triagem. Se a leitura da máquina estiver acima desse valor, o ECG deve ser revisado por um leitor qualificado e confirmado em um ECG subsequente ou por cálculo manual.
• Evento cerebrovascular prévio com déficit neurológico persistente.

• assunto é:

  1. Soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando reação em cadeia da polimerase em tempo real ( PCR) dos níveis de DNA do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.
  2. Soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
• Quaisquer condições médicas que, na opinião do investigador, imporiam risco excessivo ao sujeito.

• Malignidade prévia ou concomitante, exceto para o seguinte:

  1. Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado
  2. Carcinoma cervical in situ
  3. Câncer de Estágio I ou II adequadamente tratado do qual o sujeito está atualmente em remissão completa.
  4. Ou qualquer outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença por ≥ 3 anos
• Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância do medicamento do estudo, incluindo dificuldade para engolir.
• Homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil que não concordam em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou não não concorda em praticar a verdadeira abstinência.
• Envolvimento do sistema nervoso central.
• Diagnóstico de amiloidose primária (com exceção de pacientes cuja amiloidose foi documentada como uma complicação do MM, que serão avaliados caso a caso para participação no estudo).
• Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.
• Doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) <50% do normal previsto (para indivíduos > 65 anos, FEV1 <50% ou DLCO <50%). Observação: o teste de VEF1 é necessário para indivíduos com suspeita de doença pulmonar obstrutiva crônica e os indivíduos devem ser excluídos se VEF1 <50% do normal previsto.
• Asma persistente moderada ou grave conhecida nos últimos 2 anos ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. Nota: Indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos no estudo.
• Cálcio sérico corrigido persistente ≥ 14 mg/dL dentro de 2 semanas após a inscrição (apesar da medida apropriada, como um curso curto de esteróides, bisfosfonatos, hidratação, calcitonina).
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1000 células/mm3. Nenhum fator de crescimento permitido dentro de 1 semana após a inscrição.
• Plaquetas < 75.000 células/mm3 (75 x 109/L). O valor laboratorial qualificado deve ocorrer na medição mais recente antes da inscrição e não deve ser superior a 14 dias antes da inscrição. Nenhuma transfusão é permitida dentro de 72 horas antes da administração do medicamento do estudo.
• Hemoglobina < 8 g/dL. O valor laboratorial qualificado deve ocorrer na medição mais recente antes da inscrição e não deve ser superior a 14 dias antes da inscrição. Nenhuma transfusão é permitida dentro de 72 horas antes da qualificação do valor laboratorial.
• Bilirrubina total > 1,5 x LSN, a menos que tenha síndrome de Gilbert, caso em que 3 x LSN).
• AST ou ALT ≥ 3 x LSN.
• Cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.
• Cifoplastia ou vertebroplastia dentro de 1 semana após a inscrição.
• Administração de quimioterapia anti-mieloma, biológico, imunoterapia ou agente experimental (terapêutico ou diagnóstico) dentro de 3 semanas antes da inscrição; no entanto, uma dose cumulativa de ≤ 160 mg de dexametasona ou equivalente durante a triagem é permitida.
• AINEs, contraste IV, aminoglicosídeos ou outras drogas potencialmente nefrotóxicas dentro de 2 semanas após a inscrição, exceto aspirina.
• Hipersensibilidade conhecida a bortezomibe, lenalidomida, dexametasona ou daratumumabe