Исследование SubQ Dara с дозоаттенуированным бортезомибом, леналидомидом, дексаметазоном у пожилых людей с NDMM

Критерии включения:

• Недавно диагностированная, нелеченая, симптоматическая ММ согласно стандартным критериям. Клональные плазматические клетки костного мозга > 10% или подтвержденная биопсией костная или экстрамедуллярная плазмоцитома* и любое одно или несколько из следующих событий, определяющих миелому:

  • Доказательства повреждения органов-мишеней, которые можно отнести к основному пролиферативному заболеванию плазматических клеток, в частности:

    • Гиперкальциемия: уровень кальция в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл) и/или,
    • Почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл в минуту или креатинин сыворотки >177 мкмоль/л (>2 мг/дл) и/или,
    • Анемия: уровень гемоглобина >20 г/л (>2 г/100 мл) ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина <100 г/л (10 г/100 мл) и/или,
    • Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ (если в костном мозге менее 10% клональных плазматических клеток, требуется более одного поражения кости, чтобы отличить от солитарной плазмоцитомы с минимальным вовлечением костного мозга)

    • Любой один или несколько из следующих биомаркеров злокачественности:

      • Процент клональных плазматических клеток костного мозга** (клональность должна быть установлена ​​путем выявления рестрикции легкой цепи каппа/лямбда при проточной цитометрии, иммуногистохимии или иммунофлуоресценции. Процентное содержание плазматических клеток костного мозга предпочтительно следует оценивать по образцу основной биопсии; в случае несоответствия между аспиратом и центральной биопсией следует использовать самое высокое значение ≥60% или
      • Соотношение свободных легких цепей (FLC) в сыворотке больше или равно 100 при условии, что уровень задействованных FLC составляет 100 мг/л или выше, или
      • Более одного очагового образования на МРТ*** (Каждое очаговое поражение должно быть размером 5 мм и более.
• Возраст ≥ 70 лет и непригодность для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (определяется как возраст ≥ 80 или возраст < 80 с сердечными/легочными/или другими сопутствующими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, могут оказать негативное влияние на переносимость высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток) .
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.

• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум 1 из следующих 3 измерений:

  • Сывороточный М-белок > 1 г/дл (10 г/л) или > 0,5 г/дл, если IgA
  • М-белок в моче > 200 мг/24 часа.
  • Анализ свободных легких цепей в сыворотке: вовлеченный уровень свободных легких цепей > 10 мг/дл (> 100 мг/л) при условии, что соотношение свободных легких цепей в сыворотке не соответствует норме.
• Из-за тератогенности леналидомида и отсутствия адекватных данных о репродуктивной токсичности даратумумаба, если субъект мужского пола ведет половую жизнь с женщиной детородного возраста, в дополнение к независимому от пользователя высокоэффективному методу контрацепции, мужской или женский презерватив с или без спермицида, требуется диафрагма или цервикальный колпачок. Мужской презерватив и женский презерватив не следует использовать вместе (из-за риска поломки при трении).

• Во время исследования (в том числе во время перерывов в приеме) и в течение 4 нед после отмены леналидомида, а при приеме даратумумаба в течение 3 мес после приема последней дозы, в дополнение к самостоятельному использованию пользователем высокоэффективного метода контрацепции (даже если он прошел успешная вазэктомия), мужчина:

  1. Кто ведет половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться на использование барьерного метода контрацепции (например, латексный или синтетический презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием)
  2. Те, кто ведет половую жизнь с беременной женщиной, должны использовать латексный или синтетический презерватив.
  3. Должен согласиться не сдавать сперму
• Желание и способность соблюдать запреты и ограничения, указанные в этом протоколе и указанные в форме информированного согласия (ICF)
• Должен подписать ICF (или его юридически приемлемый представитель должен подписать), указывающий, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

• Периферическая невропатия > 2 степени или > 1 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга.
• Почечная недостаточность с CrCl ≤ 15 мл/мин по Кофрафту-Голту

• Серьезное сердечное заболевание, определенное исследователем, включая:

  1. Известный или подозреваемый амилоидоз сердца
  2. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по классификации NYHA
  3. Неконтролируемая стенокардия, гипертония или аритмия
  4. Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
  5. Любое неконтролируемое или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание
  6. QTc> 470 миллисекунд (мс) на ЭКГ в 12 отведениях, полученной в период скрининга. Если показания аппарата превышают это значение, ЭКГ должен просмотреть квалифицированный специалист и подтвердить на последующей ЭКГ или путем ручного расчета.
• Предшествующее цереброваскулярное событие со стойким неврологическим дефицитом.

• Тема:

  1. Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени ( ПЦР) измерение уровня ДНК вируса гепатита В (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъектам с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (положительный результат на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не требуется тестирование ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
  2. Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).
• Заражение вирусом иммунодефицита человека
• Любые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут представлять чрезмерный риск для субъекта.

• Предшествующее или одновременное злокачественное новообразование, за исключением следующего:

  1. Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи
  2. Рак шейки матки in situ
  3. Адекватно леченный рак I или II стадии, от которого субъект в настоящее время находится в полной ремиссии.
  4. Или любой другой рак, от которого субъект не болел в течение ≥ 3 лет.
• Известное заболевание желудочно-кишечного тракта или процедура желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость исследуемого препарата, включая трудности с глотанием.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, которые не согласны применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно, с момента подписания формы информированного согласия (ICF) в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, или не соглашайтесь практиковать истинное воздержание.
• Вовлечение центральной нервной системы.
• Диагноз первичного амилоидоза (за исключением пациентов, у которых амилоидоз был задокументирован как осложнение ММ, которые будут оцениваться в каждом конкретном случае для участия в исследовании).
• Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.
• Известное хроническое обструктивное заболевание легких с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <50% от прогнозируемого нормального (для лиц старше 65 лет ОФВ1 <50% или DLCO <50%). Примечание. Тестирование ОФВ1 требуется для субъектов с подозрением на хроническую обструктивную болезнь легких, и субъекты должны быть исключены, если ОФВ1 <50% от прогнозируемого нормального.
• Известная персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или в настоящее время неконтролируемая астма любой классификации. Примечание. К участию в исследовании допускаются субъекты с контролируемой интермиттирующей астмой или контролируемой легкой персистирующей астмой.
• Постоянный скорректированный уровень кальция в сыворотке ≥ 14 мг/дл в течение 2 недель после включения в исследование (несмотря на соответствующие меры, такие как короткий курс стероидов, бисфосфонатов, гидратации, кальцитонина).
• Абсолютное количество нейтрофилов < 1000 клеток/мм3. Факторы роста не допускаются в течение 1 недели после зачисления.
• Тромбоциты < 75 000 клеток/мм3 (75 x 109/л). Квалификационное лабораторное значение должно быть получено при самом последнем измерении перед зачислением и не более чем за 14 дней до зачисления. За 72 часа до введения исследуемого препарата не допускается переливание крови.
• Гемоглобин < 8 г/дл. Квалификационное лабораторное значение должно быть получено при самом последнем измерении перед зачислением и не более чем за 14 дней до зачисления. Никакие переливания не допускаются в течение 72 часов до квалификационного лабораторного результата.
• Общий билирубин > 1,5 х ВГН, если не известно наличие синдрома Жильбера, в этом случае 3 х ВГН).
• АСТ или АЛТ ≥ 3 х ВГН.
• Обширное хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.
• Кифопластика или вертебропластика в течение 1 недели после зачисления.
• Введение антимиеломной химиотерапии, биологической терапии, иммунотерапии или исследуемого агента (терапевтического или диагностического) в течение 3 недель до регистрации; однако во время скрининга разрешена кумулятивная доза ≤ 160 мг дексаметазона или эквивалента.
• НПВП, внутривенное контрастирование, аминогликозиды или другие потенциально нефротоксичные препараты в течение 2 недель после включения, за исключением аспирина.
• Известная гиперчувствительность к бортезомибу, леналидомиду, дексаметазону или даратумумабу