Estudio de SubQ Dara con dosis atenuadas de bortezomib, lenalidomida y dexametasona en ancianos NDMM

Criterios de inclusión:

• MM sintomático, no tratado y recién diagnosticado según lo definido por los criterios estándar. Células plasmáticas clonales de la médula ósea >10 % o plasmacitoma óseo o extramedular comprobado por biopsia* y uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma:

  • Evidencia de daño en órganos diana que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente:

    • Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) superior al límite superior normal o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) y/o,
    • Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 mL por min o creatinina sérica >177 µmol/L (>2 mg/dL) y/o,
    • Anemia: valor de hemoglobina >20 g/L (>2g/100 mL) por debajo del límite inferior normal, o un valor de hemoglobina <100 g/L (10g/100 mL) y/o,
    • Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-TC (si la médula ósea tiene menos del 10 % de células plasmáticas clonales, se requiere más de una lesión ósea para distinguirla del plasmocitoma solitario con mínima afectación de la médula)

    • Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:

      • Porcentaje clonal de células plasmáticas de médula ósea** (la clonalidad debe establecerse mostrando restricción de cadena ligera kappa/lambda en citometría de flujo, inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. El porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea debe estimarse preferentemente a partir de una muestra de biopsia central; en caso de disparidad entre el aspirado y la biopsia central, se debe usar el valor más alto ≥60% o
      • Proporción sérica de cadenas ligeras libres (FLC) superior o igual a 100 siempre que el nivel de FLC involucrado sea de 100 mg/L o superior, o
      • Más de una lesión focal en MRI*** (Cada lesión focal debe tener un tamaño de 5 mm o más.
• Edad ≥ 70 años y no apto para trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (definido como edad, ≥ 80 años o < 80 años con comorbilidades cardíacas/pulmonares u otras que el investigador considere que probablemente tengan un impacto negativo en la tolerabilidad de la quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre) .
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida por al menos 1 de las siguientes 3 mediciones:

  • Proteína M sérica > 1 g/dl (10 g/l) o > 0,5 g/dl si es IgA
  • Proteína M en orina > 200 mg/24 horas.
  • Ensayo de cadena ligera libre en suero: nivel de cadena ligera libre involucrado >10 mg/dL (> 100 mg/L) siempre que la proporción de cadena ligera libre en suero sea anormal
• Debido a la teratogenicidad de lenalidomida y la falta de datos adecuados de toxicidad reproductiva para daratumumab, si un sujeto masculino es sexualmente activo con una mujer en edad fértil, además del método anticonceptivo altamente efectivo independiente del usuario, un condón masculino o femenino con o sin espermicida, diafragma o capuchón cervical. El condón masculino y el condón femenino no deben usarse juntos (debido al riesgo de falla por fricción).

• Durante el estudio (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante las 4 semanas posteriores a la suspensión de lenalidomida, y si recibe daratumumab, durante los 3 meses posteriores a la última dosis, además del método anticonceptivo altamente eficaz independiente del usuario (incluso si se ha sometido a un vasectomía exitosa), un hombre:

  1. Quien es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (es decir, condón de látex o sintético con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida)
  2. Quien sea sexualmente activo con una mujer embarazada debe usar un condón de látex o sintético.
  3. Debe aceptar no donar esperma.
• Dispuesto y capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo y mencionadas en el formulario de consentimiento informado (ICF)
• Debe firmar un ICF (o su representante legalmente aceptable debe firmar) que indique que él o ella comprende el propósito y los procedimientos necesarios para el estudio y está dispuesto a participar en el mismo.

Criterio de exclusión:

• Neuropatía periférica > Grado 2 o > Grado 1 con dolor en el examen clínico durante el período de Selección.
• Insuficiencia renal con CrCl ≤ 15 mL/min por Cockfraft Gault

• Enfermedad cardíaca significativa según lo determine el investigador, que incluye:

  1. Amiloidosis cardíaca conocida o sospechada
  2. Insuficiencia cardiaca congestiva de Clase III o IV de la clasificación NYHA
  3. Angina no controlada, hipertensión o arritmia
  4. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  5. Cualquier enfermedad cardiovascular grave o no controlada
  6. QTc > 470 milisegundos (mseg) en un ECG de 12 derivaciones obtenido durante el período de Selección. Si la lectura de una máquina está por encima de este valor, el ECG debe ser revisado por un lector calificado y confirmado en un ECG posterior o mediante un cálculo manual.
• Evento cerebrovascular previo con déficit neurológico persistente.

• El tema es:

  1. Seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben someterse a una prueba de detección mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real ( PCR) medición de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.
  2. Seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
• Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, impondría un riesgo excesivo para el sujeto.

• Neoplasia maligna previa o concurrente, excepto por lo siguiente:

  1. Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente
  2. Carcinoma cervical in situ
  3. Cáncer en etapa I o II tratado adecuadamente del cual el sujeto se encuentra actualmente en remisión completa.
  4. O cualquier otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años
• Enfermedad GI conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia del fármaco del estudio, incluida la dificultad para tragar.
• Hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil que no estén de acuerdo en practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o no no está de acuerdo en practicar la verdadera abstinencia.
• Compromiso del sistema nervioso central.
• Diagnóstico de amiloidosis primaria (con la excepción de los pacientes cuya amiloidosis se haya documentado como una complicación de MM, quienes serán evaluados caso por caso para participar en el ensayo).
• Infección que requiera tratamiento antibiótico sistémico u otra infección grave en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50 % del valor normal previsto (para sujetos > 65 años, FEV1 <50 % o DLCO <50 %). Nota: Se requiere la prueba de FEV1 para los sujetos con sospecha de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y se deben excluir los sujetos si el FEV1 es <50 % del valor normal previsto.
• Asma persistente moderada o severa conocida en los últimos 2 años o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. Nota: Los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio.
• Calcio sérico corregido persistente ≥ 14 mg/dL dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción (a pesar de las medidas apropiadas, como un curso corto de esteroides, bisfosfonatos, hidratación, calcitonina).
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1000 células/mm3. No se permiten factores de crecimiento dentro de 1 semana de la inscripción.
• Plaquetas < 75.000 cel/mm3 (75 x 109/L). El valor de laboratorio calificado debe ocurrir en la medición más reciente antes de la inscripción y no debe ser más de 14 días antes de la inscripción. No se permiten transfusiones dentro de las 72 horas previas a la administración del fármaco del estudio.
• Hemoglobina < 8 g/dL. El valor de laboratorio calificado debe ocurrir en la medición más reciente antes de la inscripción y no debe ser más de 14 días antes de la inscripción. No se permiten transfusiones dentro de las 72 horas antes de calificar el valor de laboratorio.
• Bilirrubina total > 1,5 x ULN, a menos que se sepa que tiene síndrome de Gilbert, en cuyo caso 3 x ULN).
• AST o ALT ≥ 3 x LSN.
• Cirugía mayor o radioterapia en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Cifoplastia o vertebroplastia dentro de 1 semana de la inscripción.
• Administración de quimioterapia antimieloma, biológica, inmunoterapia o agente en investigación (terapéutico o de diagnóstico) dentro de las 3 semanas antes de la inscripción; sin embargo, se permite una dosis acumulada de ≤ 160 mg de dexametasona o equivalente durante la selección.
• AINE, contraste intravenoso, aminoglucósidos u otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción, excepto aspirina.
• Hipersensibilidad conocida a bortezomib, lenalidomida, dexametasona o daratumumab