Studio di SubQ Dara con bortezomib a dose attenuata, lenalidomide, desametasone negli anziani NDMM

Criterio di inclusione:

• MM sintomatico di nuova diagnosi, non trattato, come definito dai criteri standard. Plasmacellule clonali del midollo osseo >10% o plasmocitoma osseo o extramidollare* comprovato da biopsia e uno o più dei seguenti eventi che definiscono il mieloma:

  • Evidenza di danno d'organo che può essere attribuito al sottostante disordine proliferativo delle plasmacellule, in particolare:

    • Ipercalcemia: calcio sierico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) e/o,
    • Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 mL al minuto o creatinina sierica >177 µmol/L (>2 mg/dL) e/o,
    • Anemia: valore di emoglobina >20 g/L (>2g/100 ml) al di sotto del limite inferiore della norma, o un valore di emoglobina <100 g/L (10g/100 ml) e/o,
    • Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-TC (se il midollo osseo ha meno del 10% di plasmacellule clonali, è necessaria più di una lesione ossea per distinguerla dal plasmocitoma solitario con coinvolgimento midollare minimo)

    • Uno o più dei seguenti biomarcatori di malignità:

      • Percentuale clonale di plasmacellule del midollo osseo** (la clonalità deve essere stabilita mostrando la restrizione della catena leggera kappa/lambda su citometria a flusso, immunoistochimica o immunofluorescenza. La percentuale di plasmacellule del midollo osseo dovrebbe preferibilmente essere stimata da un campione di biopsia del nucleo; in caso di disparità tra l'aspirato e la biopsia del nucleo, deve essere utilizzato il valore più alto ≥60% o
      • Rapporto di catene leggere libere (FLC) sieriche maggiore o uguale a 100, a condizione che il livello di FLC interessato sia pari o superiore a 100 mg/L, oppure
      • Più di una lesione focale alla risonanza magnetica*** (ogni lesione focale deve avere una dimensione di almeno 5 mm.
• Età ≥ 70 anni e non idoneo al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (definito come età ≥ 80 anni o età < 80 anni con comorbidità cardiache/polmonari/o di altro tipo ritenute dallo sperimentatore suscettibili di avere un impatto negativo sulla tollerabilità della chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali) .
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• I pazienti devono avere una malattia misurabile definita da almeno 1 delle seguenti 3 misurazioni:

  • Proteina M sierica > 1 g/dL (10 g/L) o > 0,5 g/dL se IgA
  • Proteina M urinaria > 200 mg/24 ore.
  • Saggio delle catene leggere libere nel siero: livello coinvolto di catene leggere libere >10 mg/dL (>100 mg/L) a condizione che il rapporto delle catene leggere libere nel siero sia anormale
• A causa della teratogenicità di lenalidomide e della mancanza di dati adeguati sulla tossicità riproduttiva per daratumumab, se un soggetto di sesso maschile è sessualmente attivo con una donna in età fertile, oltre al metodo contraccettivo altamente efficace indipendente dall'utilizzatore, un preservativo maschile o femminile con o senza spermicida, diaframma o cappuccio cervicale. Il preservativo maschile e il preservativo femminile non devono essere usati insieme (a causa del rischio di rottura con l'attrito).

• Durante lo studio (anche durante le interruzioni della dose), e per 4 settimane dopo l'interruzione di lenalidomide, e se riceve daratumumab, per 3 mesi dopo l'ultima dose, in aggiunta al metodo contraccettivo altamente efficace indipendente dall'utilizzatore (anche se ha subito un vasectomia riuscita), un uomo:

  1. Chi è sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di usare un metodo contraccettivo di barriera (es. preservativo in lattice o sintetico con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida)
  2. Chi è sessualmente attivo con una donna incinta deve usare un preservativo in lattice o sintetico.
  3. Deve accettare di non donare lo sperma
• Disponibilità e capacità di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo e a cui si fa riferimento nel modulo di consenso informato (ICF)
• Deve firmare un ICF (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto deve firmare) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

• Neuropatia periferica > Grado 2 o > Grado 1 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Insufficienza renale con CrCl ≤ 15 mL/min secondo Cockfrat Gault

• Malattia cardiaca significativa determinata dallo sperimentatore, tra cui:

  1. Amiloidosi cardiaca nota o sospetta
  2. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della classificazione NYHA
  3. Angina incontrollata, ipertensione o aritmia
  4. Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  5. Qualsiasi malattia cardiovascolare incontrollata o grave
  6. QTc > 470 millisecondi (msec) su un ECG a 12 derivazioni ottenuto durante il periodo di screening. Se una lettura della macchina è superiore a questo valore, l'ECG deve essere rivisto da un lettore qualificato e confermato su un successivo ECG o mediante calcolo manuale.
• Pregresso evento cerebrovascolare con deficit neurologico persistente.

• L'oggetto è:

  1. Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ovvero i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la reazione a catena della polimerasi in tempo reale ( PCR) dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.
  2. Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana
• Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dell'investigatore, imporrebbe un rischio eccessivo al soggetto.

• Tumore maligno precedente o concomitante, ad eccezione dei seguenti:

  1. Carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato
  2. Carcinoma cervicale in situ
  3. Cancro di stadio I o II adeguatamente trattato dal quale il soggetto è attualmente in completa remissione.
  4. O qualsiasi altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da ≥ 3 anni
• Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del farmaco in studio, inclusa la difficoltà a deglutire.
• Maschi sessualmente attivi con donne in età fertile che non accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, o non non accettare di praticare la vera astinenza.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
• Diagnosi di amiloidosi primaria (ad eccezione dei pazienti la cui amiloidosi è stata documentata come complicanza del MM, che saranno valutati caso per caso per la partecipazione allo studio).
• Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Malattia polmonare cronica ostruttiva nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto (per soggetti > 65 anni FEV1 <50% o DLCO <50%). Nota: il test FEV1 è richiesto per i soggetti sospettati di avere una broncopneumopatia cronica ostruttiva e i soggetti devono essere esclusi se FEV1 <50% del valore normale previsto.
• Asma persistente moderato o grave noto negli ultimi 2 anni o attualmente con asma non controllato di qualsiasi classificazione. Nota: i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio.
• Persistente calcio sierico corretto ≥ 14 mg / dL entro 2 settimane dall'arruolamento (nonostante misure appropriate un ciclo così breve di steroidi, bifosfonati, idratazione, calcitonina).
• Conta assoluta dei neutrofili < 1000 cellule/mm3. Nessun fattore di crescita consentito entro 1 settimana dall'iscrizione.
• Piastrine < 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L). Il valore di laboratorio qualificante deve verificarsi alla misurazione più recente prima dell'arruolamento e non deve essere superiore a 14 giorni prima dell'arruolamento. Non sono consentite trasfusioni nelle 72 ore precedenti la somministrazione del farmaco in studio.
• Emoglobina < 8 g/dL. Il valore di laboratorio qualificante deve verificarsi alla misurazione più recente prima dell'arruolamento e non deve essere superiore a 14 giorni prima dell'arruolamento. Non sono consentite trasfusioni entro 72 ore prima della qualificazione del valore di laboratorio.
• Bilirubina totale > 1,5 x ULN, a meno che non sia nota la sindrome di Gilbert, nel qual caso 3 x ULN).
• AST o ALT ≥ 3 x ULN.
• Chirurgia maggiore o radioterapia entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Cifoplastica o vertebroplastica entro 1 settimana dall'arruolamento.
• Somministrazione di chemioterapia anti-mieloma, biologica, immunoterapia o agente sperimentale (terapeutico o diagnostico) entro 3 settimane prima dell'arruolamento; tuttavia, è consentita una dose cumulativa di ≤ 160 mg di desametasone o equivalente durante lo screening.
• FANS, contrasto IV, aminoglicosidi o altri farmaci potenzialmente nefrotossici entro 2 settimane dall'arruolamento, ad eccezione dell'aspirina.
• Ipersensibilità nota a bortezomib, lenalidomide, desametasone o daratumumab