Badanie SubQ Dara z atenuowanym dawką bortezomibu, lenalidomidu, deksametazonu u osób w podeszłym wieku z NDMM

Kryteria przyjęcia:

• Nowo rozpoznany, nieleczony, objawowy MM, zgodnie ze standardowymi kryteriami. Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego >10% lub potwierdzony biopsją plazmacytom kostny lub pozaszpikowy* oraz jedno lub więcej z następujących zdarzeń definiujących szpiczaka:

  • Dowody uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych, w szczególności:

    • Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) i/lub
    • Niewydolność nerek: klirens kreatyniny <40 ml na minutę lub stężenie kreatyniny w surowicy >177 µmol/l (>2 mg/dl) i/lub
    • Niedokrwistość: stężenie hemoglobiny >20 g/l (>2 g/100 ml) poniżej dolnej granicy normy lub stężenie hemoglobiny <100 g/l (10 g/100 ml) i/lub
    • Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych na radiografii szkieletowej, tomografii komputerowej lub PET-CT (jeśli szpik kostny zawiera mniej niż 10% klonalnych komórek plazmatycznych, do odróżnienia od pojedynczego plazmacytoma z minimalnym zajęciem szpiku wymagana jest więcej niż jedna zmiana kostna)

    • Jeden lub więcej z następujących biomarkerów złośliwości:

      • Odsetek sklonowanych komórek plazmatycznych szpiku kostnego** (klonalność należy ustalić, wykazując restrykcję łańcucha lekkiego kappa/lambda w cytometrii przepływowej, immunohistochemii lub immunofluorescencji. Procent komórek plazmatycznych szpiku kostnego powinien być najlepiej oszacowany na podstawie próbki biopsji gruboigłowej; w przypadku rozbieżności między biopsją aspiracyjną a gruboigłową należy przyjąć najwyższą wartość ≥60% lub
      • Stosunek wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy większy lub równy 100, pod warunkiem, że zaangażowany poziom FLC wynosi 100 mg/l lub więcej, lub
      • Więcej niż jedna zmiana ogniskowa w badaniu MRI*** (Każda zmiana ogniskowa musi mieć rozmiar co najmniej 5 mm.
• Wiek ≥ 70 lat i niekwalifikujący się do autologicznego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (zdefiniowany jako wiek ≥ 80 lat lub wiek < 80 lat z chorobami serca/płuc/ lub innymi chorobami współistniejącymi uznanymi przez badacza za mogące mieć negatywny wpływ na tolerancję chemioterapii w dużych dawkach z przeszczepem komórek macierzystych) .
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez co najmniej 1 z następujących 3 pomiarów:

  • Białko M w surowicy > 1 g/dl (10 g/l) lub > 0,5 g/dl, jeśli IgA
  • Białko M w moczu > 200 mg/24 godziny.
  • Test wolnych łańcuchów lekkich w surowicy: poziom wolnych łańcuchów lekkich >10 mg/dl (>100 mg/l) pod warunkiem, że stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy jest nieprawidłowy
• Ze względu na teratogenne działanie lenalidomidu i brak odpowiednich danych dotyczących toksycznego wpływu daratumumabu na reprodukcję, jeśli mężczyzna jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, oprócz wysoce skutecznej metody antykoncepcji niezależnej od użytkownika, prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet z lub bez środka plemnikobójczego, diafragmy lub kapturka naszyjkowego. Prezerwatyw dla mężczyzn i prezerwatyw dla kobiet nie należy używać razem (ze względu na ryzyko uszkodzenia przy tarciu).

• Podczas badania (w tym podczas przerw w podawaniu) oraz przez 4 tygodnie po odstawieniu lenalidomidu, a w przypadku przyjmowania daratumumabu przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, dodatkowo do wysoce skutecznej metody antykoncepcji niezależnej od użytkownika (nawet jeśli przeszedł udana wazektomia), mężczyzna:

  1. Kto jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (tj. lateksowej lub syntetycznej prezerwatywy z pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem)
  2. Kto jest aktywny seksualnie z kobietą w ciąży, musi używać prezerwatywy lateksowej lub syntetycznej.
  3. Musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia
• Chęć i zdolność do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole i wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF)
• Musi podpisać ICF (lub jego prawnie akceptowany przedstawiciel musi podpisać), wskazując, że rozumie cel i procedury wymagane do badania i jest chętny do udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Neuropatia obwodowa > stopnia 2 lub > stopnia 1 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego.
• Niewydolność nerek z CrCl ≤ 15 ml/min według Cockfrafta Gaulta

• Poważna choroba serca określona przez badacza, w tym:

  1. Znana lub podejrzewana amyloidoza serca
  2. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według klasyfikacji NYHA
  3. Niekontrolowana dusznica bolesna, nadciśnienie lub arytmia
  4. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  5. Każda niekontrolowana lub ciężka choroba układu krążenia
  6. QTc > 470 milisekund (ms) w 12-odprowadzeniowym EKG uzyskanym w okresie badania przesiewowego. Jeśli odczyt z maszyny przekracza tę wartość, EKG powinno zostać sprawdzone przez wykwalifikowanego lektora i potwierdzone kolejnym zapisem EKG lub obliczeniami ręcznymi.
• Wcześniejszy incydent naczyniowo-mózgowy z utrzymującym się deficytem neurologicznym.

• Tematem jest:

  1. Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Osoby, u których zakażenie ustąpiło (tj. osoby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciałami przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać przebadane przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym ( PCR) pomiar poziomu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych wskazującymi na szczepienie HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia HBV, nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR.
  2. Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej [SVR], zdefiniowanej jako brak wiremii po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego).
• Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności
• Wszelkie schorzenia, które w opinii badacza stwarzałyby nadmierne ryzyko dla podmiotu.

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem następujących:

  1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
  2. Rak szyjki macicy in situ
  3. Odpowiednio leczony rak w stadium I lub II, po którym pacjent jest obecnie w całkowitej remisji.
  4. Lub jakikolwiek inny rak, od którego pacjent nie chorował przez ≥ 3 lata
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedura przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję badanego leku, w tym trudności w połykaniu.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub nie nie zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji.
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.
• Rozpoznanie pierwotnej amyloidozy (z wyjątkiem pacjentów, u których udokumentowano amyloidozę jako powikłanie szpiczaka mnogiego, którzy będą indywidualnie oceniani pod kątem udziału w badaniu).
• Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku.
• Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) <50% wartości należnej (dla osób w wieku > 65 lat FEV1 <50% lub DLCO <50%). Uwaga: Badanie FEV1 jest wymagane u pacjentów z podejrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 <50% wartości należnej.
• Rozpoznana umiarkowana lub ciężka astma przewlekła w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. Uwaga: W badaniu mogą brać udział osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną astmę przewlekłą łagodną.
• Trwałe skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≥ 14 mg/dl w ciągu 2 tygodni od włączenia (pomimo odpowiedniego środka, takiego jak krótki kurs steroidów, bisfosfonianów, nawodnienia, kalcytoniny).
• Bezwzględna liczba neutrofilów < 1000 komórek/mm3. Żadne czynniki wzrostu nie są dozwolone w ciągu 1 tygodnia od rejestracji.
• Płytki krwi < 75 000 komórek/mm3 (75 x 109/l). Kwalifikująca się wartość laboratoryjna musi wystąpić podczas ostatniego pomiaru przed rejestracją i nie może być wcześniejsza niż 14 dni przed rejestracją. Żadne transfuzje nie są dozwolone w ciągu 72 godzin przed podaniem badanego leku.
• Hemoglobina < 8 g/dl. Kwalifikująca się wartość laboratoryjna musi wystąpić podczas ostatniego pomiaru przed rejestracją i nie może być wcześniejsza niż 14 dni przed rejestracją. Żadne transfuzje nie są dozwolone w ciągu 72 godzin przed kwalifikującą wartością laboratoryjną.
• bilirubina całkowita > 1,5 x GGN, chyba że występuje zespół Gilberta, w którym to przypadku 3 x GGN).
• AspAT lub AlAT ≥ 3 x GGN.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub radioterapia w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku.
• Kyfoplastyka lub wertebroplastyka w ciągu 1 tygodnia od rejestracji.
• Podanie chemioterapii przeciw szpiczakowi, leku biologicznego, immunoterapii lub środka badawczego (terapeutycznego lub diagnostycznego) w ciągu 3 tygodni przed włączeniem; jednakże dozwolona jest dawka skumulowana ≤ 160 mg deksametazonu lub jego odpowiednika podczas badań przesiewowych.
• NLPZ, kontrast dożylny, aminoglikozydy lub inne potencjalnie nefrotoksyczne leki w ciągu 2 tygodni od włączenia, z wyjątkiem aspiryny.
• Znana nadwrażliwość na bortezomib, lenalidomid, deksametazon lub daratumumab