Studie SubQ Dara s dávkou atenuovaného bortezomibu, lenalidomidu, dexamethasonu u starších pacientů s NDMM

Kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikovaný, neléčený, symptomatický MM podle standardních kritérií. Klonální plazmatické buňky kostní dřeně >10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom* a jedna nebo více z následujících příhod definujících myelom:

  • Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze přičíst základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně:

    • Hyperkalcémie: sérový vápník > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) a/nebo,
    • Renální insuficience: clearance kreatininu <40 ml/min nebo sérový kreatinin >177 µmol/L (>2 mg/dl) a/nebo,
    • Anémie: hodnota hemoglobinu > 20 g/l (> 2 g/100 ml) pod spodní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu < 100 g/l (10 g/100 ml) a/nebo,
    • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET-CT (pokud má kostní dřeň méně než 10 % klonálních plazmatických buněk, je zapotřebí více než jedna kostní léze k odlišení od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením dřeně)

    • Jakýkoli jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity:

      • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně** (klonalita by měla být stanovena prokázáním omezení kappa/lambda lehkého řetězce na průtokové cytometrii, imunohistochemii nebo imunofluorescenci. Procento plazmatických buněk kostní dřeně by se mělo přednostně odhadnout ze vzorku biopsie jádra; v případě disparity mezi aspirátem a core biopsií by měla být použita nejvyšší hodnota ≥60 % popř.
      • Poměr volného lehkého řetězce (FLC) v séru větší nebo rovný 100 za předpokladu, že zúčastněná hladina FLC je 100 mg/l nebo vyšší, nebo
      • Více než jedna fokální léze na MRI*** (každá fokální léze musí mít velikost 5 mm nebo více.
• Věk ≥ 70 a nezpůsobilost pro autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (definováno jako věk, ≥ 80 nebo věk < 80 se srdečními/plicními/ nebo jinými komorbiditami, které mají podle zkoušejícího pravděpodobně negativní dopad na snášenlivost vysokodávkové chemoterapie s transplantací kmenových buněk) .
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované alespoň 1 z následujících 3 měření:

  • Sérový M-protein > 1 g/dl (10 g/l) nebo > 0,5 g/dl, pokud IgA
  • M-protein v moči > 200 mg/24 hodin.
  • Test volného lehkého řetězce v séru: zahrnuje hladinu volného lehkého řetězce > 10 mg/dl (> 100 mg/l) za předpokladu, že poměr volného lehkého řetězce v séru je abnormální
• Vzhledem k teratogenitě lenalidomidu a nedostatku adekvátních údajů o reprodukční toxicitě daratumumabu, pokud je muž sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, kromě na uživateli nezávislé vysoce účinné metody antikoncepce, mužský nebo ženský kondom s nebo bez spermicidu, diafragmy nebo cervikálního uzávěru. Mužský a ženský kondom by neměly být používány společně (kvůli riziku selhání při tření).

• Během studie (včetně během přerušení dávkování) a po dobu 4 týdnů po vysazení lenalidomidu, a pokud dostává daratumumab, po dobu 3 měsíců po poslední dávce, navíc k vysoce účinné metodě antikoncepce nezávislé na uživateli (i když podstoupil úspěšná vasektomie), muž:

  1. Kdo je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (tj. latexový nebo syntetický kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem)
  2. Kdo je sexuálně aktivní s těhotnou ženou, musí používat latexový nebo syntetický kondom.
  3. Musíte souhlasit s nedarováním spermatu
• Ochota a schopnost dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu a uvedené ve formuláři informovaného souhlasu (ICF)
• Musí podepsat ICF (nebo jejich právně přijatelný zástupce musí podepsat), že rozumí účelu a požadovaným postupům studie a je ochoten se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

• Periferní neuropatie > stupeň 2 nebo > stupeň 1 s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Selhání ledvin s CrCl ≤ 15 ml/min Cockfraft Gault

• Významné srdeční onemocnění, jak bylo stanoveno zkoušejícím, včetně:

  1. Známá nebo suspektní srdeční amyloidóza
  2. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV klasifikace NYHA
  3. Nekontrolovaná angina pectoris, hypertenze nebo arytmie
  4. Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
  5. Jakékoli nekontrolované nebo těžké kardiovaskulární onemocnění
  6. QTc > 470 milisekund (ms) na 12svodovém EKG získaném během období screeningu. Pokud je naměřená hodnota strojem vyšší než tato hodnota, měl by EKG zkontrolovat kvalifikovaný čtenář a potvrdit na následném EKG nebo ručním výpočtem.
• Předchozí cerebrovaskulární příhoda s přetrvávajícím neurologickým deficitem.

• Předmět je:

  1. Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase ( PCR) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Jedinci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.
  2. Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
• Infekce virem lidské imunodeficience
• Jakýkoli zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval pro subjekt nadměrné riziko.

• Předchozí nebo souběžná malignita, kromě následujících:

  1. Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
  2. Karcinom děložního čípku in situ
  3. Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je subjekt v současné době v úplné remisi.
  4. Nebo jakákoli jiná rakovina, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 3 let
• Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí studovaného léku, včetně potíží s polykáním.
• Muži sexuálně aktivní s ženami ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně, od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo ano nesouhlasí s praktikováním skutečné abstinence.
• Postižení centrálního nervového systému.
• Diagnóza primární amyloidózy (s výjimkou pacientů, u kterých byla amyloidóza dokumentována jako komplikace MM, kteří budou pro účast ve studii hodnoceni případ od případu).
• Infekce vyžadující systémovou antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před podáním studovaného léku.
• Známá chronická obstrukční plicní nemoc s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládané normální hodnoty (u jedinců > 65 let FEV1 < 50 % nebo DLCO < 50 %). Poznámka: Testování FEV1 je vyžadováno u subjektů s podezřením na chronickou obstrukční plicní nemoc a subjekty musí být vyloučeny, pokud FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
• Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současnosti nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Poznámka: Do studie jsou povoleni jedinci, kteří mají v současnosti kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma.
• Přetrvávající korigovaný sérový kalcium ≥ 14 mg/dl do 2 týdnů od zařazení do studie (navzdory vhodnému opatření, jako je krátkodobá léčba steroidy, bisfosfonáty, hydratací, kalcitoninem).
• Absolutní počet neutrofilů < 1000 buněk/mm3. Během 1 týdne od registrace nejsou povoleny žádné růstové faktory.
• Krevní destičky < 75 000 buněk/mm3 (75 x 109/L). Kvalifikační laboratorní hodnota se musí objevit při posledním měření před zápisem a nesmí být více než 14 dní před zápisem. Během 72 hodin před podáním studovaného léku nejsou povoleny žádné transfuze.
• Hemoglobin < 8 g/dl. Kvalifikační laboratorní hodnota se musí objevit při posledním měření před zápisem a nesmí být více než 14 dní před zápisem. Během 72 hodin před stanovením laboratorní hodnoty nejsou povoleny žádné transfuze.
• Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, pokud není známo, mají Gilbertův syndrom, v takovém případě 3 x ULN).
• AST nebo ALT ≥ 3 x ULN.
• Velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie během 14 dnů před podáním studovaného léku.
• Kyfoplastika nebo vertebroplastika do 1 týdne od zařazení.
• Podávání antimyelomové chemoterapie, biologické, imunoterapie nebo výzkumného činidla (terapeutického nebo diagnostického) během 3 týdnů před zařazením; během screeningu je však povolena kumulativní dávka ≤ 160 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu.
• NSAID, intravenózní kontrast, aminoglykosidy nebo jiná potenciálně nefrotoxická léčiva do 2 týdnů od zařazení, kromě aspirinu.
• Známá přecitlivělost na bortezomib, lenalidomid, dexamethason nebo daratumumab