Undersøgelse af SubQ Dara med dosissvækket Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason hos ældre NDMM

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticeret, ubehandlet, symptomatisk MM som defineret af standardkriterier. Klonale knoglemarvsplasmaceller >10 % eller biopsi-påvist knogle- eller ekstramedullært plasmacytom* og en eller flere af følgende myelom-definerende hændelser:

  • Bevis på end-organ skade, der kan tilskrives den underliggende plasmacelle proliferative lidelse, specifikt:

    • Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) højere end den øvre grænse for normal eller > 2,75 mmol/L (>11 mg/dL) og/eller,
    • Nyreinsufficiens: kreatininclearance <40 ml pr. min eller serumkreatinin >177 µmol/L (>2 mg/dL) og/eller,
    • Anæmi: hæmoglobinværdi på >20 g/l (>2g/100 mL) under den nedre grænse for normal, eller en hæmoglobinværdi <100 g/l (10g/100 mL) og/eller,
    • Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET-CT (hvis knoglemarven har mindre end 10 % klonale plasmaceller, kræves der mere end én knoglelæsioner for at skelne fra solitært plasmacytom med minimal marvpåvirkning)

    • En eller flere af følgende biomarkører for malignitet:

      • Klonal knoglemarvsplasmacelleprocent** (klonalitet bør etableres ved at vise kappa/lambda-let-kæde-begrænsning på flowcytometri, immunhistokemi eller immunfluorescens. Knoglemarvsplasmacelleprocenten bør fortrinsvis estimeres ud fra en kernebiopsiprøve; i tilfælde af ulighed mellem aspirat- og kernebiopsien skal den højeste værdi anvendes ≥60 % eller
      • Serumfri let kæde (FLC)-forhold større end eller lig med 100, forudsat at det involverede FLC-niveau er 100 mg/L eller højere, eller
      • Mere end én fokal læsion på MR*** (Hver fokal læsion skal være 5 mm eller mere i størrelse.
• Alder ≥ 70 og ikke berettiget til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (defineret som alder, ≥ 80 eller alder < 80 med hjerte-/lunge-/eller andre komorbiditeter, som af investigator vurderes at have en negativ indvirkning på tolerabiliteten af ​​højdosis kemoterapi med stamcelletransplantation) .
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.

• Patienter skal have målbar sygdom defineret ved mindst 1 af følgende 3 målinger:

  • Serum M-protein > 1 g/dL (10 g/L) eller > 0,5 g/dL hvis IgA
  • Urin M-protein > 200 mg/24 timer.
  • Serum fri let kæde assay: involveret fri let kæde niveau >10 mg/dL (> 100 mg/L), forudsat at serum fri let kæde forhold er unormalt
• På grund af lenalidomids teratogenicitet og manglen på tilstrækkelige reproduktionstoksicitetsdata for daratumumab, hvis en mandlig forsøgsperson er seksuelt aktiv med en kvinde i den fertile alder, ud over den brugeruafhængige meget effektive præventionsmetode, et mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden spermicid, mellemgulv eller cervikal hætte er påkrævet. Mandskondom og kvindekondom bør ikke bruges sammen (på grund af risiko for svigt med friktion).

• Under undersøgelsen (inklusive under dosisafbrydelser), og i 4 uger efter seponering af lenalidomid, og hvis han får daratumumab, i 3 måneder efter den sidste dosis, ud over den brugeruafhængige meget effektive præventionsmetode (selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi), en mand:

  1. Hvem der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en barrierepræventionsmetode (dvs. latex eller syntetisk kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille)
  2. Hvem er seksuelt aktiv med en kvinde, der er gravid, skal bruge et latex eller syntetisk kondom.
  3. Skal acceptere ikke at donere sæd
• Villig og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol og refereret til i formularen med informeret samtykke (ICF)
• Skal underskrive en ICF (eller deres juridisk acceptable repræsentant skal underskrive), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Perifer neuropati > grad 2 eller > grad 1 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden.
• Nyresvigt med CrCl ≤ 15 mL/min af Cockfraft Gault

• Signifikant hjertesygdom som bestemt af investigator, herunder:

  1. Kendt eller mistænkt hjerteamyloidose
  2. Kongestiv hjertesvigt i klasse III eller IV i NYHA-klassifikationen
  3. Ukontrolleret angina, hypertension eller arytmi
  4. Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
  5. Enhver ukontrolleret eller alvorlig kardiovaskulær sygdom
  6. QTc > 470 millisekunder (ms) på et 12-aflednings-EKG opnået under screeningsperioden. Hvis en maskinaflæsning er over denne værdi, skal EKG'et gennemgås af en kvalificeret læser og bekræftes på et efterfølgende EKG eller ved manuel beregning.
• Tidligere cerebrovaskulær hændelse med vedvarende neurologisk underskud.

• Emnet er:

  1. Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [anti-HBs]) skal screenes ved hjælp af realtime polymerase-kædereaktion ( PCR) måling af hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR.
  2. Seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons [SVR], defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling).
• Human immundefekt virusinfektion
• Enhver medicinsk tilstand, der efter efterforskerens mening ville medføre en overdreven risiko for forsøgspersonen.

• Tidligere eller samtidig malignitet, bortset fra følgende:

  1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft
  2. Cervikal carcinom in situ
  3. Tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I eller II, hvor individet i øjeblikket er i fuldstændig remission.
  4. Eller enhver anden kræftsygdom, hvor forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥ 3 år
• Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af undersøgelseslægemidlet, herunder synkebesvær.
• Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, som ikke accepterer at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring (ICF) til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller gør ikke enig i at praktisere ægte afholdenhed.
• Centralnervesystemets involvering.
• Diagnose af primær amyloidose (med undtagelse af patienter, hvis amyloidose er blevet dokumenteret som en komplikation til MM, som vil blive vurderet fra sag til sag for deltagelse i forsøg).
• Infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før administration af studielægemidlet.
• Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) <50 % af forventet normal (for forsøgspersoner > 65 år gamle FEV1 <50 % eller DLCO <50 %). Bemærk: FEV1-test er påkrævet for forsøgspersoner, der mistænkes for at have kronisk obstruktiv lungesygdom, og forsøgspersoner skal udelukkes, hvis FEV1 <50 % af forventet normal.
• Kendt moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk: Forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, er tilladt i undersøgelsen.
• Vedvarende korrigeret serumcalcium ≥ 14 mg/dL inden for 2 uger efter tilmelding (på trods af passende foranstaltninger en sådan kort kur med steroider, bisfosfonater, hydrering, calcitonin).
• Absolut neutrofiltal < 1000 celler/mm3. Ingen vækstfaktorer tilladt inden for 1 uge efter tilmelding.
• Blodplader < 75.000 celler/mm3 (75 x 109/L). Kvalificerende laboratorieværdi skal ske ved seneste måling før tilmelding og må højst være 14 dage før tilmelding. Ingen transfusioner er tilladt inden for 72 timer før administration af studielægemidlet.
• Hæmoglobin < 8 g/dL. Kvalificerende laboratorieværdi skal ske ved seneste måling før tilmelding og må højst være 14 dage før tilmelding. Ingen transfusioner er tilladt inden for 72 timer før kvalificerende laboratorieværdi.
• Total bilirubin > 1,5 x ULN, medmindre kendt har Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde 3 x ULN).
• AST eller ALT ≥ 3 x ULN.
• Større operation eller strålebehandling inden for 14 dage før administration af studiemedicin.
• Kyphoplasty eller vertebroplasty inden for 1 uge efter tilmelding.
• Administration af anti-myelom kemoterapi, biologisk, immunterapi eller undersøgelsesmiddel (terapeutisk eller diagnostisk) inden for 3 uger før tilmelding; dog er en kumulativ dosis på ≤ 160 mg dexamethason eller tilsvarende under screening tilladt.
• NSAID'er, IV-kontrast, aminoglykosider eller andre potentielt nefrotoksiske lægemidler inden for 2 uger efter tilmelding, undtagen aspirin.
• Kendt overfølsomhed over for bortezomib, lenalidomid, dexamethason eller daratumumab