Studie von SubQ Dara mit dosisreduziertem Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason bei älteren NDMM

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostiziertes, unbehandeltes, symptomatisches MM gemäß Standardkriterien. Klonale Knochenmarkplasmazellen > 10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom* und eines oder mehrere der folgenden Myelom-definierenden Ereignisse:

  • Nachweis einer Endorganschädigung, die der zugrunde liegenden proliferativen Erkrankung der Plasmazellen zugeschrieben werden kann, insbesondere:

    • Hyperkalzämie: Serumkalzium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) höher als die obere Grenze des Normalbereichs oder > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) und/oder,
    • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 ml pro Minute oder Serum-Kreatinin > 177 µmol/l (> 2 mg/dl) und/oder,
    • Anämie: Hämoglobinwert von > 20 g/L (> 2 g/100 ml) unter der unteren Normgrenze oder Hämoglobinwert < 100 g/L (10 g/100 ml) und/oder
    • Knochenläsionen: Eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT (wenn das Knochenmark weniger als 10 % klonale Plasmazellen aufweist, ist mehr als eine Knochenläsion erforderlich, um von einem solitärem Plasmozytom mit minimaler Markbeteiligung zu unterscheiden)

    • Einer oder mehrere der folgenden Biomarker für Malignität:

      • Plasmazellen-Prozentsatz des klonalen Knochenmarks** (Klonalität sollte durch Nachweis der Kappa/Lambda-Leichtketten-Restriktion bei Durchflusszytometrie, Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz festgestellt werden. Der Prozentsatz der Plasmazellen im Knochenmark sollte vorzugsweise anhand einer Stanzbiopsieprobe geschätzt werden; im Falle einer Diskrepanz zwischen Aspirat und Stanzbiopsie sollte der höchste Wert verwendet werden ≥60 % oder
      • Das Verhältnis der freien Leichtketten (FLC) im Serum ist größer oder gleich 100, vorausgesetzt, der FLC-Spiegel beträgt 100 mg/l oder mehr, oder
      • Mehr als eine fokale Läsion im MRT*** (Jede fokale Läsion muss mindestens 5 mm groß sein.
• Alter ≥ 70 und ungeeignet für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (definiert als Alter ≥ 80 oder Alter < 80 mit kardialen/pulmonalen/oder anderen Komorbiditäten, die vom Prüfer als wahrscheinlich negativ auf die Verträglichkeit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation angesehen werden) .
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die durch mindestens 1 der folgenden 3 Messungen definiert ist:

  • Serum-M-Protein > 1 g/dL (10 g/L) oder > 0,5 g/dL bei IgA
  • M-Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden.
  • Assay für freie Leichtketten im Serum: Spiegel der beteiligten freien Leichtketten > 10 mg/dl (> 100 mg/l), vorausgesetzt, das Verhältnis der freien Leichtketten im Serum ist anormal
• Aufgrund der Teratogenität von Lenalidomid und des Fehlens adäquater Daten zur Reproduktionstoxizität von Daratumumab sollte, wenn eine männliche Person mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, zusätzlich zu der anwenderunabhängigen hochwirksamen Verhütungsmethode ein Kondom für Männer oder Frauen verwendet werden oder ohne Spermizid, Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe erforderlich. Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden (wegen Bruchgefahr durch Reibung).

• Während der Studie (einschließlich während der Einnahmeunterbrechungen) und für 4 Wochen nach Absetzen von Lenalidomid und bei Einnahme von Daratumumab für 3 Monate nach der letzten Dosis zusätzlich zu einer anwenderunabhängigen hochwirksamen Verhütungsmethode (auch wenn er sich einer a erfolgreiche Vasektomie), ein Mann:

  1. Wer mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss zustimmen, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden (z. B. Latex oder synthetisches Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen).
  2. Wer mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss ein Kondom aus Latex oder Kunststoff verwenden.
  3. Muss zustimmen, kein Sperma zu spenden
• Bereit und in der Lage, sich an die Verbote und Einschränkungen zu halten, die in diesem Protokoll angegeben sind und auf die in der Einwilligungserklärung (ICF) verwiesen wird
• Muss eine ICF unterzeichnen (oder ihr gesetzlich zulässiger Vertreter muss unterschreiben), aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

• Periphere Neuropathie > Grad 2 oder > Grad 1 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums.
• Nierenversagen mit CrCl ≤ 15 ml/min nach Cockfraft Gault

• Signifikante Herzerkrankung, wie vom Prüfarzt festgestellt, einschließlich:

  1. Bekannte oder vermutete kardiale Amyloidose
  2. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der NYHA-Klassifikation
  3. Unkontrollierte Angina pectoris, Bluthochdruck oder Arrhythmie
  4. Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten
  5. Jede unkontrollierte oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung
  6. QTc > 470 Millisekunden (ms) in einem 12-Kanal-EKG, das während des Screening-Zeitraums aufgenommen wurde. Wenn ein Maschinenwert über diesem Wert liegt, sollte das EKG von einem qualifizierten Auswerter überprüft und durch ein nachfolgendes EKG oder durch manuelle Berechnung bestätigt werden.
• Früheres zerebrovaskuläres Ereignis mit anhaltendem neurologischem Defizit.

• Das Fach ist:

  1. Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion gescreent werden ( PCR)-Messung der DNA-Spiegel des Hepatitis-B-Virus (HBV). Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden.
  2. Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
• Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus
• Alle medizinischen Bedingungen, die nach Ansicht des Ermittlers ein übermäßiges Risiko für den Probanden darstellen würden.

• Frühere oder gleichzeitige Malignität, mit Ausnahme der folgenden:

  1. Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  2. Zervixkarzinom in situ
  3. Angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich das Subjekt derzeit in vollständiger Remission befindet.
  4. Oder jeder andere Krebs, von dem der Proband seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist
• Bekannte GI-Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.
• Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind und sich nicht damit einverstanden erklären, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder dies tun nicht zustimmen, wahre Abstinenz zu praktizieren.
• Beteiligung des zentralen Nervensystems.
• Diagnose einer primären Amyloidose (mit Ausnahme von Patienten, deren Amyloidose als Komplikation von MM dokumentiert wurde, die von Fall zu Fall für die Teilnahme an der Studie bewertet werden).
• Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfordert.
• Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts (für Personen > 65 Jahre FEV1 < 50 % oder DLCO < 50 %). Hinweis: FEV1-Tests sind bei Patienten erforderlich, bei denen der Verdacht auf eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung besteht, und Patienten müssen ausgeschlossen werden, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts ist.
• Bekanntes mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. Hinweis: Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, sind in der Studie zugelassen.
• Anhaltendes korrigiertes Serumkalzium ≥ 14 mg/dL innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme (trotz geeigneter Maßnahmen wie einer kurzen Behandlung mit Steroiden, Bisphosphonaten, Flüssigkeitszufuhr, Calcitonin).
• Absolute Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/mm3. Innerhalb von 1 Woche nach der Registrierung sind keine Wachstumsfaktoren erlaubt.
• Blutplättchen < 75.000 Zellen/mm3 (75 x 109/l). Der qualifizierende Laborwert muss bei der letzten Messung vor der Einschreibung erfolgen und darf nicht mehr als 14 Tage vor der Einschreibung liegen. Innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments sind keine Transfusionen erlaubt.
• Hämoglobin < 8 g/dl. Der qualifizierende Laborwert muss bei der letzten Messung vor der Einschreibung erfolgen und darf nicht mehr als 14 Tage vor der Einschreibung liegen. Innerhalb von 72 Stunden vor dem qualifizierenden Laborwert sind keine Transfusionen erlaubt.
• Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, sofern kein Gilbert-Syndrom bekannt ist, in diesem Fall 3 x ULN).
• AST oder ALT ≥ 3 x ULN.
• Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments.
• Kyphoplastie oder Vertebroplastie innerhalb von 1 Woche nach Einschreibung.
• Verabreichung einer Anti-Myelom-Chemotherapie, einer biologischen, Immuntherapie oder eines Prüfmittels (therapeutisch oder diagnostisch) innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung; jedoch ist eine kumulative Dosis von ≤ 160 mg Dexamethason oder Äquivalent während des Screenings zulässig.
• NSAIDs, IV-Kontrastmittel, Aminoglykoside oder andere potenziell nephrotoxische Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung, außer Aspirin.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason oder Daratumumab