Étude de SubQ Dara avec bortézomib à dose atténuée, lénalidomide et dexaméthasone chez les personnes âgées NDMM

Critère d'intégration:

• MM symptomatique nouvellement diagnostiqué, non traité, tel que défini par les critères standard. Cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse > 10 % ou plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé par biopsie* et un ou plusieurs des événements suivants définissant le myélome :

  • Preuve de lésions des organes cibles pouvant être attribuées au trouble sous-jacent de la prolifération des plasmocytes, en particulier :

    • Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) et/ou,
    • Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 40 mL par min ou créatinine sérique > 177 µmol/L (> 2 mg/dL) et/ou,
    • Anémie : valeur d'hémoglobine > 20 g/L (>2 g/100 mL) inférieure à la limite inférieure de la normale, ou valeur d'hémoglobine < 100 g/L (10 g/100 mL) et/ou,
    • Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie du squelette, la TDM ou la TEP-TDM (si la moelle osseuse contient moins de 10 % de plasmocytes clonaux, plus d'une lésion osseuse est nécessaire pour la distinguer du plasmocytome solitaire avec une atteinte minimale de la moelle)

    • Un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité suivants :

      • Pourcentage de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse** (la clonalité doit être établie en montrant la restriction de la chaîne légère kappa/lambda sur la cytométrie en flux, l'immunohistochimie ou l'immunofluorescence. Le pourcentage de plasmocytes de la moelle osseuse doit de préférence être estimé à partir d'un échantillon de biopsie au trocart ; en cas de disparité entre l'aspiration et la biopsie au trocart, la valeur la plus élevée doit être utilisée ≥60 % ou
      • Rapport de chaîne légère libre (FLC) sérique supérieur ou égal à 100 à condition que le niveau de FLC impliqué soit de 100 mg/L ou plus, ou
      • Plus d'une lésion focale à l'IRM*** (Chaque lésion focale doit mesurer 5 mm ou plus.
• Âge ≥ 70 ans et inéligible à la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (défini comme l'âge, ≥ 80 ou l'âge < 80 avec des comorbidités cardiaques/pulmonaires/ou autres jugées par l'investigateur susceptibles d'avoir un impact négatif sur la tolérabilité de la chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches) .
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie par au moins 1 des 3 mesures suivantes :

  • Protéine M sérique > 1 g/dL (10 g/L) ou > 0,5 g/dL si IgA
  • Protéine M urinaire > 200 mg/24 heures.
  • Dosage des chaînes légères libres sériques : taux de chaînes légères libres impliqué > 10 mg/dL (> 100 mg/L) à condition que le rapport des chaînes légères libres sériques soit anormal
• En raison de la tératogénicité du lénalidomide et du manque de données adéquates sur la toxicité reproductive du daratumumab, si un sujet masculin est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer, en plus de la méthode de contraception très efficace indépendante de l'utilisateur, un préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide, diaphragme ou cape cervicale est nécessaire. Le préservatif masculin et le préservatif féminin ne doivent pas être utilisés ensemble (en raison du risque d'échec avec frottement).

• Pendant l'étude (y compris pendant les interruptions de dose), et pendant 4 semaines après l'arrêt du lénalidomide, et s'il reçoit du daratumumab, pendant 3 mois après la dernière dose, en plus de la méthode de contraception hautement efficace indépendante de l'utilisateur (même s'il a subi une vasectomie réussie), un homme :

  1. Qui est sexuellement active avec une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière (c'est-à-dire, un préservatif en latex ou synthétique avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide)
  2. Qui est sexuellement actif avec une femme enceinte doit utiliser un préservatif en latex ou synthétique.
  3. Doit accepter de ne pas donner de sperme
• Volonté et capable d'adhérer aux interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole et référencées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF)
• Doit signer un ICF (ou son représentant légalement acceptable doit signer) indiquant qu'il comprend le but et les procédures requises pour l'étude et qu'il est disposé à participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Neuropathie périphérique > Grade 2 ou > Grade 1 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Insuffisance rénale avec CrCl ≤ 15 mL/min par Cockfraft Gault

• Maladie cardiaque importante telle que déterminée par l'investigateur, y compris :

  1. Amylose cardiaque connue ou suspectée
  2. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la classification NYHA
  3. Angine de poitrine, hypertension ou arythmie non contrôlées
  4. Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
  5. Toute maladie cardiovasculaire non contrôlée ou grave
  6. QTc > 470 millisecondes (msec) sur un ECG à 12 dérivations obtenu pendant la période de dépistage. Si une lecture de la machine est supérieure à cette valeur, l'ECG doit être examiné par un lecteur qualifié et confirmé sur un ECG ultérieur ou par un calcul manuel.
• Événement cérébrovasculaire antérieur avec déficit neurologique persistant.

• Sujet est:

  1. Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les sujets présentant une infection résolue (c.-à-d. les sujets AgHBs négatifs mais positifs pour les anticorps dirigés contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc] et/ou les anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent faire l'objet d'un dépistage par réaction en chaîne par polymérase en temps réel ( PCR) mesure des taux d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. EXCEPTION : les sujets présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.
  2. Séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue [RVS], définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral).
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine
• Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, imposerait un risque excessif au sujet.

• Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception des cas suivants :

  1. Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité
  2. Carcinome cervical in situ
  3. Cancer de stade I ou II traité de manière adéquate pour lequel le sujet est actuellement en rémission complète.
  4. Ou tout autre cancer dont le sujet est indemne depuis ≥ 3 ans
• Maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du médicament à l'étude, y compris la difficulté à avaler.
• Hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer qui n'acceptent pas de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou ne pas accepter de pratiquer la véritable abstinence.
• Atteinte du système nerveux central.
• Diagnostic d'amylose primaire (à l'exception des patients dont l'amylose a été documentée comme une complication du MM, qui seront évalués au cas par cas pour la participation à l'essai).
• Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) <50 % de la normale prédite (pour les sujets > 65 ans FEV1 <50 % ou DLCO <50 %). Remarque : le test du VEMS est requis pour les sujets suspectés d'avoir une maladie pulmonaire obstructive chronique et les sujets doivent être exclus si le VEMS < 50 % de la normale prédite.
• Asthme persistant modéré ou sévère connu au cours des 2 dernières années ou souffre actuellement d'asthme non contrôlé de toute classification. Remarque : Les sujets qui souffrent actuellement d'asthme intermittent contrôlé ou d'asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.
• Calcium sérique corrigé persistant ≥ 14 mg/dL dans les 2 semaines suivant l'inscription (malgré une mesure appropriée d'un traitement aussi court de stéroïdes, de bisphosphonates, d'hydratation, de calcitonine).
• Nombre absolu de neutrophiles < 1000 cellules/mm3. Aucun facteur de croissance autorisé dans la semaine suivant l'inscription.
• Plaquettes < 75 000 cellules/mm3 (75 x 109/L). La valeur de laboratoire admissible doit se produire lors de la mesure la plus récente avant l'inscription et ne doit pas être plus de 14 jours avant l'inscription. Aucune transfusion n'est autorisée dans les 72 heures précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Hémoglobine < 8 g/dL. La valeur de laboratoire admissible doit se produire lors de la mesure la plus récente avant l'inscription et ne doit pas être plus de 14 jours avant l'inscription. Aucune transfusion n'est autorisée dans les 72 heures précédant la valeur de laboratoire admissible.
• Bilirubine totale > 1,5 x LSN, sauf si vous avez le syndrome de Gilbert, auquel cas 3 x LSN).
• AST ou ALT ≥ 3 x LSN.
• Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Cyphoplastie ou vertébroplastie dans la semaine suivant l'inscription.
• Administration d'une chimiothérapie anti-myélome, d'un agent biologique, d'une immunothérapie ou d'un agent expérimental (thérapeutique ou diagnostique) dans les 3 semaines précédant l'inscription ; cependant, une dose cumulée de ≤ 160 mg de dexaméthasone ou équivalent pendant le dépistage est autorisée.
• AINS, contraste IV, aminoglycosides ou autres médicaments potentiellement néphrotoxiques dans les 2 semaines suivant l'inscription, à l'exception de l'aspirine.
• Hypersensibilité connue au bortézomib, au lénalidomide, à la dexaméthasone ou au daratumumab