BLZ945 在 ALS 患者中的安全性和机制研究
2025年10月8日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
一项针对肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 患者的开放标签、适应性设计研究，以表征安全性、耐受性和脑小胶质细胞反应，如通过 TSPO 结合测量的那样，在多次剂量的 BLZ945 后使用带放射配体的正电子发射断层扫描 (PET) [11C] ]-PBR28
这是一项开放标签研究，旨在评估 ALS 参与者多次服用 BLZ945 后的安全性、耐受性和脑小胶质细胞反应。
研究概览
详细说明
该研究的目的是确定 BLZ945 的剂量（或剂量），该剂量可显着降低 ALS 参与者大脑中的 TSPO 结合，以评估 BLZ945 在 ALS 参与者中在这些剂量和剂量下的安全性和耐受性方案，以及对 ECM 积累的安全相关影响。
在队列 5 中，TSPO PET 将在专门的队列（PET 子研究）中进行，而队列 5 的其余参与者将接受 CSF 生物标志物分析。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
28
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 能与研究者良好沟通，了解并遵守研究访视和研究程序。
- 在进行任何评估之前，必须获得书面知情同意。
- 筛选时年龄在 18 岁或以上，并且根据世界神经病学联合会修订的 El Escorial 延髓或四肢发作标准被诊断患有家族性或散发性 ALS 的男性和女性参与者。
- 根据研究者的意见，能够吞服药物胶囊。
- 筛选访视时从症状出现开始的疾病持续时间不超过 48 个月。
- 根据当地性别、身高和年龄标准，筛查访视时的 SVC（慢肺活量）等于或超过 60% 预测正常值。
- 具有生育潜力的女性在筛查和基线时必须进行阴性妊娠试验。
- 对 TSPO 的高亲和力结合剂 (HAB) 或混合亲和力结合剂 (MAB)，在筛选访视时通过 TSPO 基因中 rs6971 多态性的基因分型进行评估。
- 由 PET 专家在当地确定的具有足够图像质量的基线 PET 扫描，以便能够测量相关 CNS 区域中的 [11C]-PBR28 分布容积 (Vt)。
- 允许使用利鲁唑和/或依达拉奉进行治疗，但参与者需要在基线前至少 3 个月保持稳定的剂量和治疗方案。 对于服用依达拉奉的参与者，必须在依达瓦隆治疗方案的 20 天停药期内安排 BLZ945 给药。
- 筛选访视时上运动神经元负担 (UMNB) 量表至少为 25
- 筛选访问时 BMI 在 18-35 kg/m2 之间。
排除标准：
- 有临床意义的 ECG 异常病史
- 具有临床意义的活动性血液学、肝脏、呼吸系统疾病，如果参与研究可能危及参与者的安全或限制他/她参与研究，包括耐受影像学研究的能力。
- 研究者认为会限制他们参与当前研究的活动性痴呆、肌萎缩侧索硬化以外的神经系统疾病或精神疾病。
- 在筛选的 5 个半衰期内使用其他研究药物，或直到预期的 PD 效应恢复到基线，以较长者为准；如果当地法规要求，或更长的时间。
- 对任何研究治疗或赋形剂或类似化学类别的药物过敏史。
- 基于筛选实验室结果的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的存在。
- 在筛选访问时通过 Quantiferon 测试评估的活动性或潜伏性结核病的证据。
- 乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体血清学阳性，通过适当的许可测试在筛选时确认。
根据研究者的判断，在筛选访视前 30 天内出现具有临床意义的全身性病毒、细菌或真菌感染的体征或症状。
特别是 COVID-19：COVID-19 测试将在首次给药前完成。 阳性结果会将参与者排除在研究之外。
- 心脏疾病，例如近期（筛选后 6 个月内）急性冠状动脉综合征、急性心力衰竭或筛选访视时出现明显室性心律失常的心脏病史，或有严重肺动脉高压病史的参与者。 NYHA 分类为 3 级或 4 级心力衰竭的参与者，或 LVEF 降低的病史或植入心脏起搏器或除颤器的个体。
- 显着的血液学实验室异常。
- 筛选访视时肝病或肝损伤或以下任何肝病的临床证据：
- 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间和最后一次 BLZ945 给药后的 14 天内使用高效避孕方法。
- 怀孕或哺乳的女性参与者
- 性活跃的男性，除非他们在性交时使用避孕套，同时在治疗期间服药，停用 BLZ945 后 14 天，并且不应在此期间生育孩子。
- MRI 的任何禁忌症。
- 服用协议禁止的药物
- 动脉管路取样的任何禁忌症
- 筛选访问时有肾功能受损的病史或存在。
- 主动自杀意念。
- 根据研究者的判断，在给药前 12 个月内有滥用药物或有害饮酒的历史，或筛选期间进行的实验室化验表明存在此类滥用的证据。
- 不能或不愿意接受重复的静脉穿刺或动脉插管，或者研究者认为，参与者发生与这些程序相关的不良事件的风险会增加。
- 活动性胃肠道疾病，如 Barrett 食管、贲门失弛缓症、食管静脉曲张和活动性食管癌或食管癌病史，筛查时已患有胰腺疾病。
- 活动性血管炎病史或自身免疫病病史与血管炎相关的自身免疫病病史（例如，RA、SLE、Sjögrens 病、硬皮病）。
- 病史或活动性心脏瓣膜疾病，例如临床上明显的狭窄或反流（CTCAE ≥ 2 级）、先天性瓣膜疾病或其他可能影响心脏瓣膜功能的临床状况
- 使用不能在研究程序前暂时暂停的全身抗凝治疗
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：队列1
BLZ945 300mg
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口服或通过肠内输注的研究药胶囊
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其他：队列2
BLZ945 600mg
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口服或通过肠内输注的研究药胶囊
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其他：队列3
BLZ945 1200mg
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口服或通过肠内输注的研究药胶囊
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其他：队列4
BLZ945 800mg
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口服或通过肠内输注的研究药胶囊
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其他：队列5 ARM＃1
BLZ945 800mg（4天治疗 + 10天休息）
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口服或通过肠内输注的研究药胶囊
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其他：队列5 ARM＃2
BLZ945 800mg（每周一次）
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口服或通过肠内输注的研究药胶囊
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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队列1-4：[11C] -PBR28 PET扫描的不同大脑区域的分布量（VT）的基线变化
大体时间：基线，第5天
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[11C] -PBR28是一种正电子发射断层扫描（PET）辐射术，用于18 kDa转运蛋白（TSPO），用于在体内对神经炎症进行图像。 [11C] PBR28成像用于测量基线和BLZ945在ALS参与者中处理后的小胶质细胞体积。 BLZ945处理后，不同大脑区域的[11C] -pbr28的分布体积（VT）的相对％变化 |
基线，第5天
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队列5（PET子研究）：[11C] -PBR28 PET扫描的不同大脑区域的分布量（VT）的基线变化
大体时间：基线，第84天
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[11C] -PBR28是一种正电子发射断层扫描（PET）辐射术，用于18 kDa转运蛋白（TSPO），用于在体内对神经炎症进行图像。 [11C] PBR28成像用于测量基线和BLZ945在ALS参与者中处理后的小胶质细胞体积。 BLZ945处理后，不同大脑区域的[11C] -pbr28的分布体积（VT）的相对％变化 |
基线，第84天
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队列5：食管壁厚的基线变化
大体时间：基线，第84天
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在MM中测得的食管壁厚度中的基线的平均变化
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基线，第84天
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队列5：与基线相比，第84天的心脏瓣膜厚度
大体时间：基线，第84天
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心脏瓣膜厚度在三点序列上。
将成像供应商分为三个半定量（正常，轻度和重度）类别
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基线，第84天
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队列5：第84天的心脏瓣膜狭窄与基线相比
大体时间：基线，第84天
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心脏瓣膜狭窄在四点序列尺度上。
将成像供应商分为四个半定量（正常，轻度，中度和重度）类别
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基线，第84天
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队列5：与基线相比，第84天心脏瓣膜反流严重程度
大体时间：基线，第84天
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心脏瓣膜反流严重程度在四点序列尺度上。
将成像供应商分为四个半定量（正常，轻度，中度和重度）类别
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基线，第84天
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队列5：从左心室射血分数（LVEF）中的基线变化
大体时间：基线，第84天
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左心室射血分数中基线的平均变化。 LVEF定义为相对于舒张期（松弛阶段）的心室中存在的总血液，在收缩期（收缩阶段）中从左心室射出的血容量百分比（收缩阶段）。 |
基线，第84天
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队列5：与细胞外基质（ECM）积累有关的不良事件
大体时间：直到第84天
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与ECM积累有关的不良事件的患者数量
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直到第84天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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队列1-5：BLZ945的血浆药代动力学（PK）-CMAX
大体时间：队列1-4：剂量，0.5、1、2、4、6、8、8、12和24小时后BLZ945在第1天和第4天给药后。同类5：前剂量，1、2和4小时BLZ945后BLZ 945在第1天（仅手臂＃2仅）和第4天（仅手臂＃1）和（仅手臂＃1）
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通过CMAX测量 - BLZ945的最大血浆浓度
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队列1-4：剂量，0.5、1、2、4、6、8、8、12和24小时后BLZ945在第1天和第4天给药后。同类5：前剂量，1、2和4小时BLZ945后BLZ 945在第1天（仅手臂＃2仅）和第4天（仅手臂＃1）和（仅手臂＃1）
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队列1-5：BLZ945的血浆药代动力学（PK）-TMAX
大体时间：队列1-4：剂量，0.5、1、2、4、6、8、8、12和24小时后BLZ945在第1天和第4天给药后。同类5：前剂量，1、2和4小时BLZ945后BLZ 945在第1天（仅手臂＃2仅）和第4天（仅手臂＃1）和（仅手臂＃1）
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通过TMAX测量 - 在BLZ945药物给药后达到最大浓度的时间。 考虑到PK参数的计算，考虑了实际记录的采样时间。 |
队列1-4：剂量，0.5、1、2、4、6、8、8、12和24小时后BLZ945在第1天和第4天给药后。同类5：前剂量，1、2和4小时BLZ945后BLZ 945在第1天（仅手臂＃2仅）和第4天（仅手臂＃1）和（仅手臂＃1）
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队列1-5：BLZ945的血浆药代动力学（PK）-AUC
大体时间：队列1-4：剂量，0.5、1、2、4、6、8、8、12和24小时后BLZ945在第1天和第4天给药后。同类5：前剂量，1、2和4小时BLZ945后BLZ 945在第1天（仅手臂＃2仅）和第4天（仅手臂＃1）和（仅手臂＃1）
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通过BLZ945曲线下的AUC区域测量 AUC0-24H是给药后的零时间到24小时（剂量间隔结束）计算的AUC。 AUCLAST是从时间零到最后一个可测量的浓度采样时间的AUC。 |
队列1-4：剂量，0.5、1、2、4、6、8、8、12和24小时后BLZ945在第1天和第4天给药后。同类5：前剂量，1、2和4小时BLZ945后BLZ 945在第1天（仅手臂＃2仅）和第4天（仅手臂＃1）和（仅手臂＃1）
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队列1-4：BLZ945 -T1/2的血浆药代动力学（PK）
大体时间：队列1-4：剂量，0.5、1、2、4、6、8、8、12和24小时后BLZ945在第1天和第4天给药。
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通过T1/2衡量-BLZ945的消除半衰期
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队列1-4：剂量，0.5、1、2、4、6、8、8、12和24小时后BLZ945在第1天和第4天给药。
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队列1-4：BLZ945的肾脏清除（CLR）
大体时间：BLZ945在第1天和第4天的剂量后，剂量前0-4、4-8、8-12和12-24小时
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BLZ945的尿液肾脏清除率（CLR）
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BLZ945在第1天和第4天的剂量后，剂量前0-4、4-8、8-12和12-24小时
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队列1-5：不良事件（AES）和严重不良事件（SAE）的患者数量
大体时间：从第一次剂量的研究治疗到上次剂量后的32天（第36天），同类剂量为1-4，最后剂量（第330天）在同类剂量5中最多4周。 302 + 28天的fu = 330天
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AES和SAE的发病率和严重程度按治疗组。 AE表征AE的严重程度的AE等级基于不良事件（CTCAE）版本5的共同术语标准。 对于CTCAE，1级=温和； 2年级=中等； 3级=严重； 4年级=威胁生命； 5年级=与AE有关的死亡 |
从第一次剂量的研究治疗到上次剂量后的32天（第36天），同类剂量为1-4，最后剂量（第330天）在同类剂量5中最多4周。 302 + 28天的fu = 330天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年12月30日
初级完成 (实际的)
2024年2月1日
研究完成 (实际的)
2024年2月1日
研究注册日期
首次提交
2019年8月21日
首先提交符合 QC 标准的
2019年8月21日
首次发布 (实际的)
2019年8月26日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2025年10月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年10月8日
最后验证
2025年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- CBLZ945C12201
- 2019-000826-22 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
诺华致力于与合格的外部研究人员共享对患者水平数据的访问，并支持来自符合条件的研究的临床文件。 请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 提供的所有数据均已匿名，以根据适用的法律法规保护参与试验患者的隐私。
此试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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