Undersøgelse af sikkerhed og af mekanismen af ​​BLZ945 hos ALS-patienter

Inklusionskriterier:

1. Kunne kommunikere godt med investigator, forstå og overholde undersøgelsens besøg og procedurer.
2. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke, før der foretages en vurdering.
3. Mandlige og kvindelige deltagere, der er 18 år eller ældre ved screening, og som er diagnosticeret med familiær eller sporadisk ALS i henhold til World Federation of Neurology Revised El Escorial-kriterier for enten bulbar eller lemmerdebut.
4. I stand til at sluge medicinkapsler efter efterforskerens mening.
5. Sygdomsvarighed fra symptomdebut ikke længere end 48 måneder ved screeningsbesøget.
6. At have en SVC (langsom vitalkapacitet) lig med eller mere end 60 % af den forventede normalværdi i henhold til lokale standarder for køn, højde og alder ved screeningsbesøget.
7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og baseline.
8. Højaffinitetsbindere (HAB) eller blandede affinitetsbindere (MAB) til TSPO som vurderet ved genotypebestemmelse for rs6971-polymorfi i TSPO-genet ved screeningsbesøget.
9. Baseline PET-scanning af tilstrækkelig billedkvalitet, som bestemt lokalt af PET-eksperterne, til at muliggøre måling af [11C]-PBR28 distributionsvolumen (Vt) i de relevante CNS-regioner.
10. Behandling med riluzol og/eller edaravon er tilladt, men deltagerne skal have en stabil dosis og regime i mindst 3 måneder før baseline. For deltagere, der tager edaravon, skal BLZ945-dosering planlægges i løbet af 20 dages friperiode for edavarone-behandlingsregimet.
11. Upper Motor Neuron Burden (UMNB) skala på mindst 25 ved screeningsbesøget
12. BMI mellem 18-35 kg/m2 ved screeningsbesøget.

Ekskluderingskriterier:

1. En historie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter
2. Aktive hæmatologiske, hepatiske, respiratoriske lidelser, der er klinisk signifikante og kan bringe deltagerens sikkerhed i fare, hvis de deltager i undersøgelsen eller begrænse hans/hendes deltagelse i undersøgelsen, herunder evnen til at tolerere billeddannelsesundersøgelserne.
3. Aktiv demens, andre neurologiske sygdomme end ALS eller psykiatrisk sygdom, der efter investigators mening ville begrænse deres deltagelse i det aktuelle studie.
4. Brug af andre forsøgslægemidler inden for 5 halveringstider efter screening, eller indtil den forventede PD-effekt er vendt tilbage til baseline, alt efter hvad der er længst; eller længere, hvis det kræves af lokale regler.
5. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne eller hjælpestofferne eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser.
6. Tilstedeværelse af human immundefektvirus (HIV) infektion baseret på screening laboratorieresultater.
7. Bevis på aktiv eller latent tuberkulose vurderet ved Quantiferon-test ved screeningbesøget.
8. Positiv serologi for hepatitis B-overfladeantigen eller hepatitis C-antistoffer bekræftet af en passende autoriseret test ved screening.

9. Tegn eller symptomer, efter investigators vurdering, på en klinisk signifikant systemisk viral, bakteriel eller svampeinfektion inden for 30 dage før screeningsbesøget.

   COVID-19 specifikt: COVID-19-testning vil blive afsluttet før første dosering. Positive resultater ville udelukke deltagere fra at blive optaget i undersøgelsen.

10. Hjertelidelser, såsom nylig hjerteanamnese (inden for 6 måneder efter screening) af akut koronarsyndrom, akut hjertesvigt eller signifikant ventrikulær arytmi ved screeningsbesøget eller deltagere med en historie med svær pulmonal hypertension. Deltagere med hjertesvigt klasse 3 eller 4 i NYHA-klassifikationen, eller historie med nedsat LVEF eller personer med implanteret pacemaker eller defibrillator.
11. Betydelige hæmatologiske laboratorieabnormiteter.
12. Klinisk tegn på leversygdom eller leverskade eller en af ​​følgende levertilstande ved screeningsbesøget:
13. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 14 dage efter sidste dosis af BLZ945.
14. Gravide eller ammende kvindelige deltagere
15. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet under behandlingen, i 14 dage efter ophør med BLZ945 og bør ikke blive far til et barn i denne periode.
16. Eventuelle kontraindikationer til MR.
17. Indtagelse af medicin, der er forbudt i henhold til protokollen
18. Eventuelle kontraindikationer til prøveudtagningen af ​​arterielinjen
19. Anamnese eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion ved screeningsbesøget.
20. Aktive selvmordstanker.
21. Anamnese med stofmisbrug eller skadelig alkoholbrug inden for de 12 måneder forud for dosering i henhold til efterforskerens vurdering, eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyserne udført under screeningen.
22. Manglende evne eller vilje til at gennemgå gentagen venepunktur eller arteriel kanylering, eller efter investigatorens mening, vil deltageren have en øget risiko for bivirkninger relateret til disse procedurer.
23. Aktive GI-tilstande såsom Barretts esophagus, achalasia, esophageal varicer og aktiv eller historie med esophageal cancer, allerede eksisterende pancreassygdom ved screeningsbesøg.
24. Anamnese med aktiv vaskulitis eller historie med autoimmun sygdom autoimmun sygdom forbundet med vaskulitis (f.eks. RA, SLE, Sjögrens sygdom, sklerodermi).
25. Anamnese eller aktiv hjerteklaplidelse, såsom klinisk signifikant stenose eller regurgitation (CTCAE-grad ≥2), medfødt klapsygdom eller anden klinisk tilstand, der kan påvirke hjerteklapfunktionen
26. Anvendelse af systemisk antikoagulering, der ikke kan sættes midlertidigt på pause før undersøgelsesprocedurer