Studie van veiligheid en van het mechanisme van BLZ945 bij ALS-patiënten

Inclusiecriteria:

1. In staat om goed te communiceren met de onderzoeker, om de studiebezoeken en procedures van de studie te begrijpen en na te leven.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat een beoordeling wordt uitgevoerd.
3. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers die 18 jaar of ouder zijn bij de screening en bij wie de diagnose familiale of sporadische ALS is gesteld volgens de criteria van de World Federation of Neurology Revised El Escorial voor bulbaire of ledemaataanvang.
4. Medicatiecapsules kunnen slikken, naar het oordeel van de onderzoeker.
5. Ziekteduur vanaf het begin van de symptomen niet langer dan 48 maanden bij het screeningsbezoek.
6. Het hebben van een SVC (slow vital capacity) gelijk aan of meer dan 60% van de voorspelde normale waarde volgens lokale normen voor geslacht, lengte en leeftijd bij het screeningsbezoek.
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en baseline.
8. High-affinity binders (HAB) of mixed-affinity binders (MAB) voor TSPO zoals geëvalueerd door genotypering voor het rs6971-polymorfisme in het TSPO-gen tijdens het screeningbezoek.
9. Baseline PET-scan met voldoende beeldkwaliteit, zoals lokaal bepaald door de PET-experts, om de meting van het [11C]-PBR28 distributievolume (Vt) in de relevante CZS-regio's mogelijk te maken.
10. Behandeling met riluzol en/of edaravone is toegestaan, maar de deelnemers moeten een stabiele dosis en een stabiel regime hebben gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de baseline. Voor deelnemers die edaravone gebruiken, moet de BLZ945-dosering worden gepland tijdens de 20 dagen niet-medicamenteuze periode van het behandelingsregime met edavarone.
11. Upper Motor Neuron Burden (UMNB)-schaal van ten minste 25 bij het screeningsbezoek
12. BMI tussen 18-35 kg/m2 bij het screeningsbezoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Een voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen
2. Actieve hematologische, lever-, ademhalingsstoornissen die klinisch significant zijn en die de veiligheid van de deelnemer in gevaar kunnen brengen als hij/zij deelneemt aan het onderzoek of zijn/haar deelname aan het onderzoek beperken, inclusief het vermogen om de beeldvormende onderzoeken te verdragen.
3. Actieve dementie, andere neurologische aandoeningen dan ALS, of psychiatrische aandoeningen die volgens de onderzoeker hun deelname aan de huidige studie zouden beperken.
4. Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen 5 halfwaardetijden na screening, of totdat het verwachte PD-effect is teruggekeerd naar de uitgangswaarde, afhankelijk van welke van de twee het langst is; of langer indien vereist door lokale regelgeving.
5. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of hulpstoffen of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen.
6. Aanwezigheid van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) op basis van screeningslaboratoriumresultaten.
7. Bewijs van actieve of latente tuberculose zoals beoordeeld door Quantiferon-testen tijdens het screeningsbezoek.
8. Positieve serologie voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichamen bevestigd door een geschikte goedgekeurde test bij screening.

9. Tekenen of symptomen, naar het oordeel van de onderzoeker, van een klinisch significante systemische virale, bacteriële of schimmelinfectie binnen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.

   Specifiek COVID-19: COVID-19-testen zullen worden voltooid voorafgaand aan de eerste dosering. Positieve resultaten zouden deelnemers uitsluiten van deelname aan het onderzoek.

10. Hartaandoeningen, zoals recente cardiale voorgeschiedenis (binnen 6 maanden na screening) van acuut coronair syndroom, acuut hartfalen of significante ventriculaire aritmie bij het screeningsbezoek of deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige pulmonale hypertensie. Deelnemers met hartfalen klasse 3 of 4 van de NYHA-classificatie, of een voorgeschiedenis van verminderde LVEF of personen met een geïmplanteerde pacemaker of defibrillator.
11. Aanzienlijke hematologische laboratoriumafwijkingen.
12. Klinisch bewijs van leverziekte of leverbeschadiging of een van de volgende leveraandoeningen tijdens het screeningsbezoek:
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 14 dagen na de laatste dosis BLZ945.
14. Zwangere of zogende vrouwelijke deelnemers
15. Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn tijdens de behandeling, gedurende 14 dagen na het stoppen met BLZ945 en mogen in deze periode geen kind verwekken.
16. Eventuele contra-indicaties voor MRI.
17. Het gebruik van medicijnen die volgens het protocol verboden zijn
18. Eventuele contra-indicaties voor de bemonstering van de arteriële lijn
19. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van verminderde nierfunctie tijdens het screeningsbezoek.
20. Actieve zelfmoordgedachten.
21. Geschiedenis van drugsmisbruik of schadelijk alcoholgebruik binnen de 12 maanden voorafgaand aan de dosering naar het oordeel van de onderzoeker, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtests die tijdens de screening zijn uitgevoerd.
22. Onvermogen of onwil om herhaalde venapunctie of arteriële canulatie te ondergaan, of naar de mening van de onderzoeker, zou een deelnemer een verhoogd risico lopen op bijwerkingen die verband houden met deze procedures.
23. Actieve gastro-intestinale aandoeningen zoals Barrett-slokdarm, achalasie, slokdarmspataderen en actieve of voorgeschiedenis van slokdarmkanker, reeds bestaande pancreasziekte bij screeningbezoek.
24. Voorgeschiedenis van actieve vasculitis of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte auto-immuunziekte geassocieerd met vasculitis (bijv. RA, SLE, ziekte van Sjögrens, sclerodermie).
25. Geschiedenis of actieve hartklepaandoening, zoals klinisch significante stenose of regurgitatie (CTCAE-graad ≥2), congenitale klepaandoening of andere klinische aandoening die de hartklepfunctie kan beïnvloeden
26. Gebruik van systemische antistolling die niet tijdelijk kan worden onderbroken vóór studieprocedures