Studie av sikkerhet og av mekanismen til BLZ945 hos ALS-pasienter

Inklusjonskriterier:

1. Kunne kommunisere godt med etterforskeren, forstå og etterleve studiebesøkene og prosedyrene for studien.
2. Skriftlig informert samtykke må innhentes før noen vurdering utføres.
3. Mannlige og kvinnelige deltakere som er 18 år eller eldre ved screening, og som er diagnostisert med familiær eller sporadisk ALS i henhold til World Federation of Neurology Revised El Escorial kriterier for enten bulbar eller lem debut.
4. I stand til å svelge medisinkapsler, etter etterforskerens mening.
5. Sykdomsvarighet fra symptomdebut ikke lenger enn 48 måneder ved screeningbesøket.
6. Å ha en SVC (langsom vitalkapasitet) lik eller mer enn 60 % spådd normalverdi i henhold til lokale standarder for kjønn, høyde og alder ved screeningbesøket.
7. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening og baseline.
8. Høyaffinitetsbindere (HAB) eller blandede affinitetsbindere (MAB) til TSPO som evaluert ved genotyping for rs6971-polymorfismen i TSPO-genet ved screeningbesøket.
9. Baseline PET-skanning med tilstrekkelig bildekvalitet, bestemt lokalt av PET-ekspertene, for å muliggjøre måling av [11C]-PBR28 distribusjonsvolum (Vt) i de relevante CNS-regionene.
10. Behandling med riluzol og/eller edaravon er tillatt, men deltakerne må ha en stabil dose og kur i minst 3 måneder før baseline. For deltakere som tar edaravone, må BLZ945-dosering planlegges i løpet av 20 dagers friperiode for edavarone-behandlingsregimet.
11. Øvre Motor Neuron Burden (UMNB) skala på minst 25 ved screeningbesøket
12. BMI mellom 18-35 kg/m2 ved screeningbesøket.

Ekskluderingskriterier:

1. En historie med klinisk signifikante EKG-avvik
2. Aktive hematologiske, hepatiske, respiratoriske lidelser som er klinisk signifikante og kan sette deltakerens sikkerhet i fare ved deltakelse i studien eller begrense hans/hennes deltakelse i studien, inkludert evnen til å tolerere bildebehandlingsstudiene.
3. Aktiv demens, andre nevrologiske sykdommer enn ALS, eller psykiatrisk sykdom som etter utrederens mening vil begrense deres deltakelse i den aktuelle studien.
4. Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 5 halveringstider etter screening, eller til forventet PD-effekt har returnert til baseline, avhengig av hva som er lengst; eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter.
5. Anamnese med overfølsomhet overfor noen av studiebehandlingene eller hjelpestoffene eller overfor legemidler av lignende kjemiske klasser.
6. Tilstedeværelse av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon basert på screeninglaboratorieresultater.
7. Bevis på aktiv eller latent tuberkulose vurdert ved Quantiferon-testing ved screeningbesøket.
8. Positiv serologi for hepatitt B-overflateantigen, eller hepatitt C-antistoffer bekreftet av en passende lisensiert test ved screening.

9. Tegn eller symptomer, etter etterforskerens vurdering, på en klinisk signifikant systemisk viral, bakteriell eller soppinfeksjon innen 30 dager før screeningbesøket.

   COVID-19 spesifikt: COVID-19-testing vil bli fullført før første dosering. Positive resultater vil utelukke deltakere fra å bli registrert i studien.

10. Hjertelidelser, slik som nylig hjertehistorie (innen 6 måneder etter screening) med akutt koronarsyndrom, akutt hjertesvikt eller betydelig ventrikulær arytmi ved screeningbesøket eller deltakere med en historie med alvorlig pulmonal hypertensjon. Deltakere med hjertesvikt klasse 3 eller 4 i NYHA-klassifiseringen, eller historie med redusert LVEF eller personer med implantert pacemaker eller defibrillator.
11. Betydelige hematologiske laboratorieavvik.
12. Kliniske bevis på leversykdom eller leverskade eller noen av følgende levertilstander ved screeningbesøket:
13. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 14 dager etter siste dose av BLZ945.
14. Gravide eller ammende kvinnelige deltakere
15. Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet under behandlingen, i 14 dager etter seponering av BLZ945 og bør ikke ha barn i denne perioden.
16. Eventuelle kontraindikasjoner for MR.
17. Å ta medisiner som er forbudt i henhold til protokollen
18. Eventuelle kontraindikasjoner for prøvetaking av arteriell linje
19. Anamnese eller tilstedeværelse av nedsatt nyrefunksjon ved screeningbesøket.
20. Aktive selvmordstanker.
21. Historie om narkotikamisbruk eller skadelig alkoholbruk innen 12 måneder før dosering i henhold til etterforskerens vurdering, eller bevis på slikt misbruk som indikert av laboratorieanalysene utført under screening.
22. Manglende evne eller vilje til å gjennomgå gjentatt venepunktur eller arteriell kanylering, eller etter etterforskerens oppfatning vil deltakeren ha en økt risiko for uønskede hendelser relatert til disse prosedyrene.
23. Aktive GI-tilstander som Barretts esophagus, achalasia, esophageal varices og aktiv eller historie med esophageal cancer, pre-eksisterende bukspyttkjertelsykdom ved screening besøk.
24. Anamnese med aktiv vaskulitt eller historie med autoimmun sykdom autoimmun sykdom assosiert med vaskulitt (f.eks. RA, SLE, Sjögrens sykdom, sklerodermi).
25. Anamnese eller aktiv hjerteklafflidelse, slik som klinisk signifikant stenose eller regurgitasjon (CTCAE grad ≥2), medfødt klaffesykdom eller annen klinisk tilstand som kan påvirke hjerteklafffunksjonen
26. Bruk av systemisk antikoagulasjon som ikke kan stanses midlertidig før studieprosedyrer