Étude de la sécurité et du mécanisme de BLZ945 chez les patients SLA

Critère d'intégration:

1. Capable de bien communiquer avec l'investigateur, de comprendre et de se conformer aux visites d'étude et aux procédures de l'étude.
2. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute évaluation.
3. Participants masculins et féminins âgés de 18 ans ou plus au moment du dépistage et chez qui on a diagnostiqué une SLA familiale ou sporadique selon les critères El Escorial révisés de la Fédération mondiale de neurologie d'apparition bulbaire ou des membres.
4. Capable d'avaler des gélules de médicaments, de l'avis de l'investigateur.
5. Durée de la maladie depuis l'apparition des symptômes ne dépassant pas 48 mois lors de la visite de dépistage.
6. Avoir une SVC (capacité vitale lente) égale ou supérieure à 60 % de la valeur normale prédite selon les normes locales pour le sexe, la taille et l'âge lors de la visite de dépistage.
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif au dépistage et au départ.
8. Liants à haute affinité (HAB) ou liants à affinité mixte (MAB) à TSPO, évalués par génotypage pour le polymorphisme rs6971 dans le gène TSPO lors de la visite de dépistage.
9. Analyse TEP de base d'une qualité d'image suffisante, telle que déterminée localement par les experts TEP, pour permettre la mesure du volume de distribution (Vt) du [11C]-PBR28 dans les régions pertinentes du SNC.
10. Le traitement par le riluzole et/ou l'édaravone est autorisé, mais les participants doivent suivre une dose et un régime stables pendant au moins 3 mois avant le départ. Pour les participants prenant de l'édaravone, le dosage du BLZ945 doit être programmé pendant la période sans médicament de 20 jours du schéma thérapeutique de l'édaravone.
11. Échelle UMNB (Upper Motor Neuron Burden) d'au moins 25 lors de la visite de dépistage
12. IMC entre 18 et 35 kg/m2 lors de la visite de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'anomalies ECG cliniquement significatives
2. Troubles hématologiques, hépatiques et respiratoires actifs qui sont cliniquement significatifs et peuvent compromettre la sécurité du participant s'il participe à l'étude ou limiter sa participation à l'étude, y compris sa capacité à tolérer les études d'imagerie.
3. Démence active, maladies neurologiques autres que la SLA ou maladie psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, limiteraient leur participation à l'étude en cours.
4. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies suivant le dépistage, ou jusqu'à ce que l'effet PD attendu soit revenu à la ligne de base, selon la plus longue ; ou plus si requis par les réglementations locales.
5. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des traitements ou excipients à l'étude ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
6. Présence d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) d'après les résultats de dépistage en laboratoire.
7. Preuve de tuberculose active ou latente évaluée par le test Quantiferon lors de la visite de dépistage.
8. Sérologie positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou les anticorps anti-hépatite C confirmés par un test agréé approprié lors du dépistage.

9. Signes ou symptômes, au jugement de l'investigateur, d'une infection systémique virale, bactérienne ou fongique cliniquement significative dans les 30 jours précédant la visite de dépistage.

   COVID-19 en particulier : les tests COVID-19 seront effectués avant le premier dosage. Des résultats positifs empêcheraient les participants d'être inscrits à l'étude.

10. Troubles cardiaques, tels que des antécédents cardiaques récents (dans les 6 mois suivant le dépistage) de syndrome coronarien aigu, d'insuffisance cardiaque aiguë ou d'arythmie ventriculaire importante lors de la visite de dépistage ou des participants ayant des antécédents d'hypertension pulmonaire sévère. Participants avec insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 de la classification NYHA, ou antécédents de FEVG réduite ou personnes avec stimulateur cardiaque implanté ou défibrillateur.
11. Anomalies de laboratoire hématologiques importantes.
12. Preuve clinique d'une maladie du foie ou d'une lésion hépatique ou de l'une des affections hépatiques suivantes lors de la visite de dépistage :
13. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 14 jours après la dernière dose de BLZ945.
14. Participantes enceintes ou allaitantes
15. Les hommes sexuellement actifs, à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament pendant le traitement, pendant 14 jours après l'arrêt du BLZ945 et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période.
16. Toute contre-indication à l'IRM.
17. Prise de médicaments interdits par le protocole
18. Toute contre-indication au prélèvement par cathéter artériel
19. Antécédents ou présence d'insuffisance rénale lors de la visite de dépistage.
20. Idées suicidaires actives.
21. Antécédents d'abus de drogues ou de consommation nocive d'alcool dans les 12 mois précédant l'administration selon le jugement de l'investigateur, ou preuve d'un tel abus comme indiqué par les tests de laboratoire effectués lors du dépistage.
22. Incapacité ou refus de subir une ponction veineuse répétée ou une canulation artérielle, ou de l'avis de l'investigateur, le participant serait exposé à un risque accru d'événements indésirables liés à ces procédures.
23. Affections gastro-intestinales actives telles que l'œsophage de Barrett, l'achalasie, les varices œsophagiennes et un cancer de l'œsophage actif ou antérieur, une maladie pancréatique préexistante lors de la visite de dépistage.
24. Antécédents de vascularite active ou antécédents de maladie auto-immune maladie auto-immune associée à une vascularite (par exemple, PR, LED, maladie de Sjögrens, sclérodermie).
25. Antécédents ou trouble valvulaire cardiaque actif, tel qu'une sténose ou une régurgitation cliniquement significative (grade CTCAE ≥ 2), une maladie valvulaire congénitale ou une autre affection clinique susceptible d'affecter la fonction valvulaire cardiaque
26. Utilisation d'anticoagulation systémique qui ne peut pas être temporairement interrompue avant les procédures d'étude