Studio della Sicurezza e del Meccanismo di BLZ945 in Pazienti SLA

Criterio di inclusione:

1. In grado di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e rispettare le visite di studio e le procedure dello studio.
2. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che venga eseguita qualsiasi valutazione.
3. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni allo screening e a cui è stata diagnosticata la SLA familiare o sporadica secondo i criteri El Escorial rivisti della Federazione mondiale di neurologia di insorgenza bulbare o agli arti.
4. In grado di ingoiare capsule di farmaci, secondo il parere dell'investigatore.
5. Durata della malattia dall'insorgenza dei sintomi non superiore a 48 mesi alla visita di screening.
6. Avere una SVC (capacità vitale lenta) uguale o superiore al 60% del valore normale previsto secondo gli standard locali per sesso, altezza ed età alla visita di screening.
7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al basale.
8. Leganti ad alta affinità (HAB) o leganti ad affinità mista (MAB) per TSPO valutati mediante genotipizzazione per il polimorfismo rs6971 nel gene TSPO alla visita di screening.
9. Scansione PET di base di qualità dell'immagine sufficiente, come determinato localmente dagli esperti PET, per consentire la misurazione del volume di distribuzione (Vt) [11C]-PBR28 nelle regioni del SNC pertinenti.
10. Il trattamento con riluzolo e/o edaravone è consentito, ma i partecipanti devono assumere una dose e un regime stabili per almeno 3 mesi prima del basale. Per i partecipanti che assumono edaravone, la somministrazione di BLZ945 deve essere programmata durante il periodo di 20 giorni senza farmaco del regime di trattamento con edavarone.
11. Scala dell'Upper Motor Neuron Burden (UMNB) di almeno 25 alla visita di screening
12. BMI tra 18-35 kg/m2 alla visita di screening.

Criteri di esclusione:

1. Una storia di anomalie ECG clinicamente significative
2. Disturbi ematologici, epatici e respiratori attivi che sono clinicamente significativi e possono mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante se partecipa allo studio o limitare la sua partecipazione allo studio, inclusa la capacità di tollerare gli studi di imaging.
3. Demenza attiva, malattie neurologiche diverse dalla SLA o malattie psichiatriche che secondo l'opinione dello sperimentatore limiterebbero la loro partecipazione allo studio in corso.
4. Uso di altri farmaci sperimentali entro 5 emivite dallo screening o fino a quando l'effetto PD atteso non è tornato al basale, a seconda di quale sia il periodo più lungo; o più a lungo se richiesto dalle normative locali.
5. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti o eccipienti in studio o a farmaci di classi chimiche simili.
6. Presenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sulla base dei risultati di laboratorio di screening.
7. Evidenza di tubercolosi attiva o latente valutata mediante test Quantiferon alla visita di screening.
8. Sierologia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B o per gli anticorpi dell'epatite C confermati da un test autorizzato appropriato allo screening.

9. Segni o sintomi, a giudizio dello sperimentatore, di un'infezione virale, batterica o fungina sistemica clinicamente significativa entro 30 giorni prima della visita di screening.

   COVID-19 in particolare: i test COVID-19 saranno completati prima della prima somministrazione. I risultati positivi escluderebbero i partecipanti dall'arruolamento nello studio.

10. Patologie cardiache, come storia cardiaca recente (entro 6 mesi dallo screening) di sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca acuta o significativa aritmia ventricolare alla visita di screening o partecipanti con una storia di grave ipertensione polmonare. - Partecipanti con insufficienza cardiaca di classe 3 o 4 della classificazione NYHA, o storia di LVEF ridotta o individui con pacemaker cardiaco impiantato o defibrillatore.
11. Anomalie ematologiche significative di laboratorio.
12. Evidenza clinica di malattia epatica o danno epatico o di una qualsiasi delle seguenti condizioni epatiche alla visita di screening:
13. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 14 giorni dopo l'ultima dose di BLZ945.
14. Partecipanti donne incinte o che allattano
15. I maschi sessualmente attivi, a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti mentre assumono il farmaco durante il trattamento, per 14 giorni dopo l'interruzione di BLZ945 e non devono procreare in questo periodo.
16. Eventuali controindicazioni alla risonanza magnetica.
17. Assunzione di farmaci vietati dal protocollo
18. Eventuali controindicazioni al prelievo del catetere arterioso
19. Anamnesi o presenza di funzionalità renale compromessa alla visita di screening.
20. Ideazione suicidaria attiva.
21. Storia di abuso di droghe o uso dannoso di alcol nei 12 mesi precedenti la somministrazione secondo il giudizio dello sperimentatore, o evidenza di tale abuso come indicato dai test di laboratorio condotti durante lo screening.
22. Incapacità o riluttanza a sottoporsi a ripetute venipunture o cannulazioni arteriose, o secondo l'opinione dello sperimentatore, il partecipante sarebbe a maggior rischio di eventi avversi correlati a queste procedure.
23. Condizioni gastrointestinali attive come esofago di Barrett, acalasia, varici esofagee e cancro esofageo attivo o anamnestico, malattia pancreatica preesistente alla visita di screening.
24. Storia di vasculite attiva o storia di malattia autoimmune malattia autoimmune associata a vasculite (ad es. AR, LES, malattia di Sjögren, sclerodermia).
25. Anamnesi o disturbo valvolare cardiaco attivo, come stenosi clinicamente significativa o rigurgito (grado CTCAE ≥2), malattia valvolare congenita o altra condizione clinica che potrebbe influire sulla funzione valvolare cardiaca
26. Uso di anticoagulanti sistemici che non possono essere temporaneamente sospesi prima delle procedure dello studio