Studie av säkerhet och av mekanismen för BLZ945 hos ALS-patienter

Inklusionskriterier:

1. Kunna kommunicera väl med utredaren, förstå och följa studiebesöken och förfarandena för studien.
2. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas innan någon bedömning görs.
3. Manliga och kvinnliga deltagare som är 18 år eller äldre vid screening och som diagnostiserats med familjär eller sporadisk ALS enligt World Federation of Neurology Revised El Escorial-kriterier för antingen bulbar eller lemstart.
4. Kan svälja medicinkapslar, enligt utredarens uppfattning.
5. Sjukdomens varaktighet från symtomdebut inte längre än 48 månader vid screeningbesöket.
6. Att ha en SVC (långsam vitalkapacitet) lika med eller mer än 60 % av det förutspådda normalvärdet enligt lokala standarder för kön, längd och ålder vid screeningbesöket.
7. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och baseline.
8. Högaffinitetsbindare (HAB) eller blandade affinitetsbindare (MAB) till TSPO, utvärderade genom genotypning av rs6971-polymorfismen i TSPO-genen vid screeningbesöket.
9. Baslinje-PET-skanning av tillräcklig bildkvalitet, som fastställts lokalt av PET-experterna, för att möjliggöra mätning av [11C]-PBR28 distributionsvolym (Vt) i de relevanta CNS-regionerna.
10. Behandling med riluzol och/eller edaravon är tillåten, men deltagarna måste ha en stabil dos och regim i minst 3 månader före baslinjen. För deltagare som tar edaravon måste BLZ945-dosering schemaläggas under 20 dagars avbrottsperiod för edavaronbehandlingsregimen.
11. Upper Motor Neuron Burden (UMNB) skala på minst 25 vid screeningbesöket
12. BMI mellan 18-35 kg/m2 vid screeningbesöket.

Exklusions kriterier:

1. En historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser
2. Aktiva hematologiska, lever-, andningsstörningar som är kliniskt signifikanta och kan äventyra deltagarens säkerhet om han/hon deltar i studien eller begränsa hans/hennes deltagande i studien, inklusive förmågan att tolerera avbildningsstudierna.
3. Aktiv demens, andra neurologiska sjukdomar än ALS eller psykiatrisk sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle begränsa deras deltagande i den aktuella studien.
4. Användning av andra prövningsläkemedel inom 5 halveringstider efter screening, eller tills den förväntade PD-effekten har återgått till baslinjen, beroende på vilket som är längre; eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser.
5. Historik med överkänslighet mot någon av studiebehandlingarna eller hjälpämnena eller mot läkemedel av liknande kemiska klasser.
6. Förekomst av infektion med humant immunbristvirus (HIV) baserat på resultat från screeninglabb.
7. Bevis på aktiv eller latent tuberkulos bedömd med Quantiferon-test vid screeningbesöket.
8. Positiv serologi för hepatit B-ytantigen eller hepatit C-antikroppar bekräftad av ett lämpligt licensierat test vid screening.

9. Tecken eller symtom, enligt utredarens bedömning, på en kliniskt signifikant systemisk virus-, bakterie- eller svampinfektion inom 30 dagar före screeningbesöket.

   Covid-19 specifikt: Covid-19-testning kommer att slutföras innan den första dosen. Positiva resultat skulle utesluta deltagare från att bli inskrivna i studien.

10. Hjärtsjukdomar, såsom nyligen anamnes (inom 6 månader efter screening) av akut kranskärlssyndrom, akut hjärtsvikt eller signifikant ventrikulär arytmi vid screeningbesöket eller deltagare med en historia av allvarlig pulmonell hypertoni. Deltagare med hjärtsvikt klass 3 eller 4 i NYHA-klassificeringen, eller historia med reducerad LVEF eller individer med implanterad pacemaker eller defibrillator.
11. Betydande hematologiska laboratorieavvikelser.
12. Kliniska bevis på leversjukdom eller leverskada eller något av följande levertillstånd vid screeningbesöket:
13. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 14 dagar efter sista dosen av BLZ945.
14. Gravida eller ammande kvinnliga deltagare
15. Sexuellt aktiva män såvida de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet under behandlingen, i 14 dagar efter att de slutat med BLZ945 och bör inte avla barn under denna period.
16. Eventuella kontraindikationer för MRT.
17. Att ta mediciner som är förbjudna enligt protokollet
18. Eventuella kontraindikationer för provtagningen av artärlinjen
19. Historik eller förekomst av nedsatt njurfunktion vid screeningbesöket.
20. Aktiva självmordstankar.
21. Historik av drogmissbruk eller skadlig alkoholanvändning inom 12 månader före dosering enligt utredarens bedömning, eller bevis på sådant missbruk som indikeras av laboratorieanalyser som utfördes under screening.
22. Oförmåga eller ovilja att genomgå upprepad venpunktion eller arteriell kanylering, eller enligt utredarens åsikt, skulle deltagaren löpa en ökad risk för biverkningar relaterade till dessa procedurer.
23. Aktiva GI-tillstånd som Barretts matstrupe, achalasia, esofagusvaricer och aktiv eller historia av matstrupscancer, redan existerande pankreassjukdom vid screeningbesök.
24. Historik av aktiv vaskulit eller historia av autoimmun sjukdom autoimmun sjukdom associerad med vaskulit (t.ex. RA, SLE, Sjögrens sjukdom, sklerodermi).
25. Anamnes eller aktiv hjärtklaffstörning, såsom kliniskt signifikant stenos eller regurgitation (CTCAE grad ≥2), medfödd klaffsjukdom eller annat kliniskt tillstånd som kan påverka hjärtklaffsfunktionen
26. Användning av systemisk antikoagulering som inte kan pausas tillfälligt före studieprocedurer