在晚期胃食管腺癌中采用抗血管生成和化疗的新型序列免疫疗法 (SEQUEL)

纳入标准：

• 在注册前发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
• 同意时年龄 ≥ 18 岁。
• 注册前 28 天内 ECOG 表现状态 (PS) 为 0-1。 注意：在预期的 C1D1 之前的 0-3 天内，ECOG PS 必须为 0-1。

• 肿瘤组织必须从 (a) 注册之前或 (b) C1D1 之前进行的活检中获取，如下所述。

  • 注册前：如果在注册前进行了活检，并且在活检采集和C1D1之间没有进行间歇性全身抗癌治疗，则需要对该组织的一部分进行相关分析，并且必须在筛选期间识别并在注册后运送。 在这种情况下，不需要来自新活检的组织。
  • C1D1 之前：对于所有其他受试者，需要在 C1D1 之前进行新的活检（研究活检）以获得组织。
  • 注：如果无法通过上述任何一种方法（例如，临床禁忌）获得组织，则该主题不符合参与试验的资格。

• 愿意为相关研究目的提供组织和血液样本，并且存在可以在研究方案中重复活检的恶性病变（例如，可以通过 EGD 进入的原发性肿瘤）。

  --注意：如果开放注册，则需要注册平行活检协议。 平行活检方案标题为：“转移性食管癌和胃癌患者的肿瘤生物学探索（前瞻性组织收集的生物储存方案）”。

• 需要 PD-L1 结果（如果有）。 如果尚未进行 PD-L1 测试，则应在 C1D1 之前将其作为标准护理订购。 PD-L1 测试必须由 CLIA 认证实验室使用 Dako 22C3 抗体进行。
• 经组织学或细胞学证实的胃或 GEJ 腺癌。
• 转移性、复发性或局部晚期无法切除的疾病。
• 符合 RECIST v1.1 的可测量疾病
• pembrolizumab、ramucirumab 和紫杉醇的候选药物

• 证明下表中定义的足够器官功能。 在注册前 28 天内获得所有筛选实验室。 注意：实验室也必须在 C1D1 治疗前 10 天内获得。

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,100/mm3
  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 8.5 g/dL，无输血或 EPO 依赖性
  • 血小板 ≥ 100,000 / mcL
  • 肌酐或计算的肌酐清除率（可使用计算 CrCl 的机构标准）≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或 ≥ 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者
  • 总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 或总胆红素 ≤ 2 x ULN 如果存在肝转移（允许患有吉尔伯特综合征的患者）
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 x ULN 对于有肝转移的受试者
  • 白蛋白 > 2.5 克/分升
• 愿意为相关研究目的提供组织和血液样本。 注：如果开放注册，则需要注册并行活检协议。 平行活检方案标题为：“转移性食管癌和胃癌患者的肿瘤生物学探索（前瞻性组织收集的生物储存方案）”。
• 有生育能力的女性必须在注册前 72 小时内进行阴性妊娠试验。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 注：女性被认为具有生育潜力，除非她们通过手术绝育（已接受子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或自然绝经至少连续 12 个月
• 从知情同意（女性）/C1D1（男性）之前到治疗停止后 120 天，有生育能力的女性和男性必须愿意放弃异性性交或使用 2 种有效的避孕方法。 请参阅避孕选项的协议。
• 愿意返回招生机构进行随访

排除标准：

• 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据（与雷莫芦单抗相关）。

• 任何以下心脏标准（与雷莫芦单抗相关）：

  • 平均静息校正 QT 间期（使用 Fridericia 公式的 QTc）> 470 毫秒。
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 >250 毫秒。
  • 有症状的心力衰竭、尽管充足但仍无法控制的低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死。 注意：增加 QTc 延长风险或心律失常风险的因素，例如合并用药，可能需要在联合治疗期间加强监测（参见第 7 节）。
  • 患者在首次给药方案治疗前 6 个月内经历过任何动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、脑血管意外或不稳定型心绞痛。
  • 尽管进行了标准的医疗管理，患者的高血压仍未得到控制或控制不佳（收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mmHg 超过 4 周）。
• 患者在首次给药方案治疗（与雷莫芦单抗相关）前 3 个月内经历过任何 3-4 级 GI 出血。
• Child-Pugh B 级（或更差）或肝硬化（任何程度）的肝硬化以及肝硬化引起的肝性脑病或有临床意义的腹水病史。 有临床意义的腹水定义为肝硬化腹水需要利尿剂或腹腔穿刺术（与雷莫芦单抗相关）。
• 在首次给药方案治疗前 2 个月内出现任何咯血（定义为鲜红色血液或≥ 1/2 茶匙），或有肿瘤内空洞的影像学证据，或有影像学证据表明主要血管侵犯或被癌症包绕（与雷莫芦单抗相关） ).
• 患者既往有胃肠道穿孔/瘘管病史（方案治疗首剂后 6 个月内）或存在穿孔危险因素（与雷莫芦单抗相关）。
• 患者在首次给药方案治疗（与雷莫芦单抗相关）前 28 天内有严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 患者在接受首次方案治疗之前的 28 天内接受过大手术。 患者在临床试验过程中选择或计划进行大手术（与雷莫芦单抗相关）。
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 注意：允许为关节疾病吸入类固醇或注射类固醇。
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
• 根据 RECIST v1.1 或 irRECIST 的疾病进展，或治疗不耐受，在先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗期间。 注：允许使用抗 PD-1/L1-L2 疗法（不同时使用细胞毒性疗法）治疗稳定或有反应的疾病。
• 在之前的抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 治疗期间体重减轻≥5%（从开始此类治疗到最近一次给药）。
• 将抗血管生成剂与细胞毒剂相结合的既往治疗。 注意：允许先前的单剂抗血管生成治疗（例如，ramucirumab 单一疗法）。
• 已知为 HIV 阳性的患者。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 先前对单克隆抗体的严重过敏反应或对 pembrolizumab 或其任何赋形剂的超敏反应。
• 在研究第 1 天之前的 3 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 3 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
• 其他需要当前治疗的活动性恶性肿瘤，现场调查员认为可能会干扰疾病评估的评估。 注意：允许继续使用激素疗法。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移的患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有证据新的或扩大的脑转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。

• 研究者认为在与研究治疗相结合时会带来不可接受的高风险的不受控制的并发疾病，包括但不限于以下：

  • 症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛
  • 肺功能严重受损
  • 已知的活动性结核病史（结核杆菌）
  • 由空腹血糖 >1.5 x ULN 定义的不受控制的糖尿病（注意：应在开始试验治疗之前实现最佳血糖控制。）
  • 严重的潜在肝病，如严重肝硬化或肝功能损害
  • 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在治疗开始前有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 有已知的活动性非传染性肺炎病史或任何证据。
• 目前不受控制的甲状腺机能亢进/机能减退或皮质机能亢进/机能减退，如果研究者认为它们在与研究治疗相结合时构成不可接受的高风险。
• 注册前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。 注意：允许使用灭活疫苗。
• 在注册前 ≤ 6 个月内有症状或需要医疗干预的既往胰腺炎（pembrolizumab 的已知毒性）。
• 在注册前 ≤ 6 个月内有症状或需要医疗干预的既往肠炎（pembrolizumab 的已知毒性）。
• 已有 3 级或更高级别的运动或感觉神经毒性。
• 对于接受姑息性放疗的患者，在首次给药前至少两周的临床或影像学检查中必须没有疾病进展的证据。
• 在开始研究治疗之前的最后两周内注射或口服皮质类固醇。
• 先前的实体器官或同种异体移植。