Nuova immunoterapia SEQUENZIATA con anti-angiogenesi e chemioterapia nell'adenocarcinoma gastroesofageo avanzato (SEQUEL)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• ECOG Performance Status (PS) di 0-1 entro 28 giorni prima della registrazione. NOTA: Entro 0-3 giorni prima del previsto C1D1, ECOG PS deve essere 0-1.

• Il tessuto tumorale deve essere ottenuto da una biopsia eseguita (a) prima della registrazione o (b) prima di C1D1, come descritto di seguito.

  • Prima della registrazione: se è stata eseguita una biopsia prima della registrazione e non è stato somministrato alcun trattamento antitumorale sistemico dell'intervallo tra la raccolta della biopsia e C1D1, parte di quel tessuto è necessaria per l'analisi correlativa e deve essere identificata durante lo screening e spedita dopo la registrazione. In questa situazione non è necessario il tessuto di una nuova biopsia.
  • Prima di C1D1: per tutti gli altri soggetti, è richiesta una nuova biopsia prima di C1D1 (biopsia di ricerca) per ottenere il tessuto.
  • NOTA: se il tessuto non può essere ottenuto con nessuno degli approcci di cui sopra (ad esempio, clinicamente controindicato), il soggetto non è idoneo per la partecipazione allo studio.

• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa e presenza di una lesione maligna suscettibile di ripetere la biopsia durante il protocollo di studio (ad esempio, tumore primario a cui è possibile accedere da EGD).

  --NOTA: è richiesta l'iscrizione al protocollo di biopsia parallela, se aperta per l'iscrizione. Protocollo di biopsia parallela dal titolo: "Esplorazione della biologia del tumore in pazienti con carcinoma esofageo e gastrico metastatico (protocollo di biorepository per la raccolta prospettica di tessuti)".

• I risultati PD-L1 sono richiesti, se disponibili. Se il test PD-L1 non è stato eseguito, dovrebbe essere ordinato come standard di cura prima di C1D1. Il test PD-L1 deve essere eseguito da un laboratorio certificato CLIA utilizzando l'anticorpo Dako 22C3.
• Adenocarcinoma dello stomaco o GEJ istologicamente o citologicamente provato.
• Malattia non resecabile metastatica, ricorrente o localmente avanzata.
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Candidato per pembrolizumab, ramucirumab e paclitaxel

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione. NOTA: i laboratori devono essere ottenuti anche entro 10 giorni prima del trattamento C1D1.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.100/mm3
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL senza trasfusioni o dipendenza da EPO
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Creatinina OPPURE Clearance della creatinina calcolata (può essere utilizzato lo standard istituzionale per il calcolo di CrCl) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN O bilirubina totale ≤ 2 x ULN se sono presenti metastasi epatiche (sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
  • Albumina > 2,5 g/dL
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa. NOTA: è richiesta l'iscrizione al protocollo di biopsia parallela, se aperta per l'iscrizione. Protocollo di biopsia parallela dal titolo: "Esplorazione della biologia del tumore in pazienti con carcinoma esofageo e gastrico metastatico (protocollo di biorepository per la raccolta prospettica di tessuti)".
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della registrazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. NOTA: le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi
• Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi da rapporti eterosessuali o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato (femmine)/prima di C1D1 (maschi) fino a 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Vedere il protocollo per le opzioni di contraccezione.
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up

Criteri di esclusione:

• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva (rilevante per ramucirumab).

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci (rilevante per ramucirumab):

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fridericia) > 470 msec.
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec.
  • Insufficienza cardiaca sintomatica, ipokaliemia incontrollata nonostante la replezione, sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età nei parenti di primo grado. NOTA: i fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di aritmia, come i farmaci concomitanti, possono richiedere un monitoraggio maggiore durante la terapia di associazione (vedere la sezione 7).
  • Il paziente ha manifestato eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, nei 6 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
  • Il paziente presenta ipertensione non controllata o scarsamente controllata (>160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
• Il paziente ha manifestato sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 nei 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo (rilevante per ramucirumab).
• Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi (rilevante per ramucirumab).
• Qualsiasi emottisi (definita come sangue rosso vivo o ≥ 1/2 cucchiaino) entro 2 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo o con evidenza radiografica di cavitazione intratumorale o evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro (rilevante per ramucirumab ).
• Il paziente ha una precedente storia di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose della terapia del protocollo) o fattori di rischio di perforazione (rilevanti per ramucirumab).
• Il paziente ha una ferita, un'ulcera o una frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo (rilevante per ramucirumab).
• Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo prima della prima dose della terapia del protocollo. - Il paziente è sottoposto a intervento chirurgico importante elettivo o programmato da eseguire nel corso della sperimentazione clinica (rilevante per ramucirumab).
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. NOTA: sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni di steroidi per malattie articolari.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Progressione della malattia secondo RECIST v1.1 o irRECIST, o intolleranza al trattamento, durante una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. NOTA: è consentita una malattia stabile o reattiva alla terapia anti-PD-1/L1-L2 (senza terapia citotossica concomitante).
• Perdita di peso ≥5% durante una precedente terapia contenente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 (dal momento dell'inizio di tale terapia alla dose più recente).
• Terapia precedente che combinava un agente anti-angiogenesi con uno o più agenti citotossici. NOTA: è consentita una precedente terapia anti-angiogenesi con agente singolo (ad esempio, ramucirumab in monoterapia).
• Pazienti noti per essere sieropositivi.
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• Precedenti gravi reazioni allergiche ad un anticorpo monoclonale o ipersensibilità a pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima.
• Altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento attuale e che, a parere del ricercatore del sito, potrebbero interferire con la valutazione della valutazione della malattia. NOTA: è consentita la prosecuzione delle terapie ormonali.
• I pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Malattia intercorrente incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, presenta un rischio inaccettabilmente elevato se combinata con il trattamento in studio, incluso ma non limitato a quanto segue:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Funzione polmonare gravemente compromessa
  • Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia sierica a digiuno >1,5 x ULN (NOTA: il controllo glicemico ottimale deve essere raggiunto prima di iniziare la terapia di prova).
  • Malattia epatica sottostante significativa come grave cirrosi o compromissione epatica
  • Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica prima dell'inizio della terapia.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Iper/ipotiroidismo attualmente non controllato o iper/ipocortismo se, a parere dello sperimentatore, rappresentano un rischio inaccettabilmente elevato se combinati con il trattamento in studio.
• Ricevuto vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della registrazione. NOTA: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Precedente pancreatite sintomatica o che richiedeva un intervento medico ≤ 6 mesi prima della registrazione (tossicità nota di pembrolizumab).
• Precedente enterite sintomatica o che ha richiesto un intervento medico ≤ 6 mesi prima della registrazione (tossicità nota di pembrolizumab).
• Neurotossicità motoria o sensoriale preesistente di grado 3 o superiore.
• Per i pazienti che hanno ricevuto RT palliativa, non devono esserci prove di progressione della malattia agli esami clinici o di imaging per almeno due settimane prima della prima dose di trattamento.
• Corticosteroidi parenterali o orali nelle ultime due settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pregresso trapianto di organo solido o allogenico.