Новая иммунотерапия SEQUEnced с антиангиогенезом и химиотерапией при распространенной гастроэзофагеальной аденокарциноме (SEQUEL)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• ECOG Performance Status (PS) 0-1 в течение 28 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. В течение 0-3 дней до ожидаемого C1D1 показатель ECOG PS должен быть равен 0-1.

• Опухолевая ткань должна быть получена из биопсии, выполненной либо (а) до регистрации, либо (б) до C1D1, как описано ниже.

  • До регистрации: если до регистрации была проведена биопсия и между забором биопсии и C1D1 не проводилось системное противораковое лечение в интервале, часть этой ткани требуется для корреляционного анализа и должна быть идентифицирована во время скрининга и отправлена ​​после регистрации. В этой ситуации ткань из новой биопсии не требуется.
  • До C1D1: Для всех остальных субъектов требуется новая биопсия до C1D1 (исследовательская биопсия) для получения ткани.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если ткань не может быть получена ни одним из вышеперечисленных подходов (например, клинически противопоказана), субъект не имеет права на участие в испытании.

• Готовность предоставить образцы тканей и крови для соответствующих исследовательских целей и наличие злокачественного образования, поддающегося повторной биопсии в соответствии с протоколом исследования (например, первичная опухоль, к которой можно получить доступ с помощью ЭГДС).

  --ПРИМЕЧАНИЕ. Требуется регистрация в протоколе параллельной биопсии, если она открыта для регистрации. Протокол параллельной биопсии под названием: «Исследование биологии опухоли у пациентов с метастатическим раком пищевода и желудка (протокол биорепозитория для проспективного сбора тканей)».

• Требуются результаты PD-L1, если таковые имеются. Если тестирование PD-L1 не проводилось, его следует заказать в качестве стандарта медицинской помощи до C1D1. Тестирование PD-L1 должно проводиться лабораторией, сертифицированной CLIA, с использованием антитела Dako 22C3.
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома желудка или ГЭП.
• Метастатическое, рецидивирующее или местнораспространенное нерезектабельное заболевание.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
• Кандидат на пембролизумаб, рамуцирумаб и паклитаксел

• Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как указано в таблице ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Лаборатории также должны быть получены в течение 10 дней до лечения C1D1.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1100/мм3
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8,5 г/дл без трансфузий или зависимости от ЭПО
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Креатинин ИЛИ Расчетный клиренс креатинина (можно использовать институциональный стандарт для расчета CrCl) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения
  • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН ИЛИ общий билирубин ≤ 2 х ВГН, если присутствуют метастазы в печень (допускаются пациенты с синдромом Жильбера)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН ИЛИ ≤ 5 х ВГН для субъектов с метастазами в печень
  • Альбумин > 2,5 г/дл
• Готовность предоставить образцы тканей и крови для соответствующих исследовательских целей. ПРИМЕЧАНИЕ. Требуется регистрация в протоколе параллельной биопсии, если она открыта для регистрации. Протокол параллельной биопсии под названием: «Исследование биологии опухоли у пациентов с метастатическим раком пищевода и желудка (протокол биорепозитория для проспективного сбора тканей)».
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до регистрации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия (женщины)/до C1D1 (мужчины) до 120 дней после прекращения лечения. См. протокол для вариантов контрацепции.
• Готовность вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких (актуально для рамуцирумаба).

• Любой из следующих сердечных критериев (относится к рамуцирумабу):

  • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фридериции) > 470 мсек.
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс.
  • Симптоматическая сердечная недостаточность, неконтролируемая гипокалиемия, несмотря на насыщение, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства. ПРИМЕЧАНИЕ. Факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмии, такие как сопутствующие лекарственные препараты, могут потребовать усиленного мониторинга во время комбинированной терапии (см. Раздел 7).
  • У пациента были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
  • У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>160 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
• У пациента наблюдались желудочно-кишечные кровотечения 3-4 степени в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии (актуально для рамуцирумаба).
• Цирроз на уровне Чайлд-Пью B (или хуже) или цирроз (любой степени) и наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии или клинически значимого асцита в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит из-за цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза (актуально для рамуцирумаба).
• Любое кровохарканье (определяемое как ярко-красная кровь или ≥ 1/2 чайной ложки) в течение 2 месяцев до первой дозы протокольной терапии или с рентгенологическими признаками внутриопухолевой кавитации или рентгенологически подтвержденными признаками инвазии крупных кровеносных сосудов или инкапсуляции раком (актуально для рамуцирумаба). ).
• У пациента в анамнезе были перфорация/фистула ЖКТ (в течение 6 месяцев после первой дозы протокольной терапии) или факторы риска перфорации (актуально для рамуцирумаба).
• У пациента имеется серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии (актуально для рамуцирумаба).
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии до первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит плановая или запланированная серьезная хирургическая операция в ходе клинического исследования (актуально для рамуцирумаба).
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются ингаляционные стероиды или инъекции стероидов при заболеваниях суставов.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST v1.1 или irRECIST или непереносимость лечения во время предшествующей терапии анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается стабильное или отвечающее на терапию анти-PD-1/L1-L2 заболевание (без сопутствующей цитотоксической терапии).
• Потеря веса ≥5% во время предшествующей терапии, содержащей анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 (с момента начала такой терапии до самой последней дозы).
• Предшествующая терапия, сочетающая средство против ангиогенеза с цитотоксическим(и) средством(ами). ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешена предварительная однокомпонентная антиангиогенная терапия (например, монотерапия рамуцирумабом).
• Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Предыдущие тяжелые аллергические реакции на моноклональные антитела или гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 3 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 3 недели до этого.
• Другое активное злокачественное новообразование, которое требует текущего лечения и которое, по мнению исследователя, может помешать оценке болезни. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается продолжение гормональной терапии.
• Пациенты с известными активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения, и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), нет доказательств новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не использующих стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемо высокий риск в сочетании с исследуемым лечением, включая, помимо прочего, следующее:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Тяжелые нарушения функции легких
  • Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
  • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ВГН (ПРИМЕЧАНИЕ: до начала пробной терапии следует добиться оптимального гликемического контроля).
  • Значительное основное заболевание печени, такое как тяжелый цирроз или печеночная недостаточность
  • Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии до начала терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Неконтролируемый в настоящее время гипер/гипотиреоз или гипер/гипокортицизм, если, по мнению исследователя, они представляют неприемлемо высокий риск в сочетании с исследуемым лечением.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешается введение убитых вакцин.
• Предшествующий панкреатит, который был симптоматическим или требовал медицинского вмешательства ≤ 6 месяцев до регистрации (известная токсичность пембролизумаба).
• Предшествующий энтерит, который был симптоматическим или требовал медицинского вмешательства ≤ 6 месяцев до регистрации (известная токсичность пембролизумаба).
• Ранее существовавшая двигательная или сенсорная нейротоксичность 3 степени или выше.
• У пациентов, получивших паллиативную лучевую терапию, не должно быть признаков прогрессирования заболевания при клинических или визуализационных исследованиях в течение как минимум двух недель до введения первой дозы лечения.
• Парентеральные или пероральные кортикостероиды в течение последних двух недель до начала исследуемого лечения.
• Предшествующая трансплантация твердых органов или аллогенная трансплантация.