Ny sekventeret immunterapi med anti-angiogenese og kemoterapi ved avanceret gastroøsofageal adenokarcinom (SEQUEL)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status (PS) på 0-1 inden for 28 dage før registrering. BEMÆRK: Inden for 0-3 dage før den forventede C1D1, skal ECOG PS være 0-1.

• Tumorvæv skal opnås fra en biopsi udført enten (a) før registrering eller (b) før C1D1, som beskrevet nedenfor.

  • Før registrering: Hvis en biopsi blev udført før registrering, og der ikke blev administreret nogen interval systemisk anti-cancerbehandling mellem biopsiindsamlingen og C1D1, er en del af det pågældende væv påkrævet til korrelativ analyse og skal identificeres under screening og sendes efter registrering. I denne situation er væv fra en ny biopsi ikke påkrævet.
  • Før C1D1: For alle andre forsøgspersoner kræves en ny biopsi før C1D1 (forskningsbiopsi) for at opnå væv.
  • BEMÆRK: Hvis væv ikke kan opnås ved nogen af ​​de ovennævnte metoder (f.eks. klinisk kontraindiceret), er forsøgspersonen ikke berettiget til forsøgsdeltagelse.

• Vilje til at give vævs- og blodprøver til korrelative forskningsformål og tilstedeværelse af en ondartet læsion, der er modtagelig for gentagelse af biopsi, mens den er på undersøgelsesprotokol (f.eks. primær tumor, som kan tilgås af EGD).

  --BEMÆRK: Tilmelding til parallel biopsiprotokol, hvis åben for tilmelding, er påkrævet. Parallel biopsiprotokol med titlen: "Udforskning af tumorbiologi hos patienter med metastatisk esophageal and gastric cancer (biorepository protocol for prospective tissue collection)".

• PD-L1-resultater er påkrævet, hvis de er tilgængelige. Hvis PD-L1-testning ikke er blevet udført, skal den bestilles som standardbehandling før C1D1. PD-L1-testning skal udføres af et CLIA-certificeret laboratorium, der anvender Dako 22C3-antistoffet.
• Histologisk eller cytologisk bevist adenokarcinom i maven eller GEJ.
• Metastatisk, tilbagevendende eller lokalt fremskreden uoperabel sygdom.
• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1
• Kandidat til pembrolizumab, ramucirumab og paclitaxel

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering. BEMÆRK: Labs skal også indhentes inden for 10 dage før C1D1-behandling.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.100/mm3
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL uden transfusion eller EPO-afhængighed
  • Blodplader ≥ 100.000 / mcL
  • Kreatinin ELLER Beregnet kreatininclearance (institutionel standard for beregning af CrCl kan bruges) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN ELLER total bilirubin ≤ 2 x ULN, hvis levermetastaser er til stede (patienter med Gilberts syndrom er tilladt)
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
  • Albumin > 2,5 g/dL
• Vilje til at levere vævs- og blodprøver til korrelative forskningsformål. BEMÆRK: Tilmelding til parallel biopsiprotokol, hvis åben for tilmelding, er påkrævet. Parallel biopsiprotokol med titlen: "Udforskning af tumorbiologi hos patienter med metastatisk esophageal and gastric cancer (biorepository protocol for prospective tissue collection)".
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge 2 former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke (kvinder)/før C1D1 (mænd) indtil 120 dage efter behandlingsophør. Se protokollen for præventionsmuligheder.
• Vilje til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom (relevant for ramucirumab).

• Et af følgende hjertekriterier (relevant for ramucirumab):

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel) > 470 msek.
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.
  • Symptomatisk hjertesvigt, ukontrolleret hypokaliæmi på trods af genoptagelse, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge. BEMÆRK: Faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmi, såsom samtidig medicin, kan kræve øget overvågning under kombinationsterapi (se afsnit 7).
  • Patienten har oplevet arterielle tromboemboliske hændelser, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling.
  • Patienten har ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uger) på trods af standard medicinsk behandling.
• Patienten har oplevet en grad 3-4 GI-blødning inden for 3 måneder før første dosis af protokolbehandling (relevant for ramucirumab).
• Skrumpelever på et niveau af Child-Pugh B (eller værre) eller skrumpelever (enhver grad) og en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra cirrose, der kræver diuretika eller paracentese (relevant for ramucirumab).
• Enhver hæmoptyse (defineret som lyserødt blod eller ≥ 1/2 tsk) inden for 2 måneder før første dosis af protokolbehandling eller med radiografisk tegn på intratumorkavitation eller har radiologisk dokumenteret tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af kræft (relevant for ramucirumab) ).
• Patienten har en tidligere GI-perforation/fistel (inden for 6 måneder efter første dosis af protokolbehandling) eller risikofaktorer for perforation (relevant for ramucirumab).
• Patienten har et alvorligt eller ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling (relevant for ramucirumab).
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling før den første dosis af protokolbehandling. Patienten har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg (relevant for ramucirumab).
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. BEMÆRK: Inhalerede steroider eller steroidinjektioner til ledsygdomme er tilladt.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Sygdomsprogression i henhold til RECIST v1.1 eller irRECIST, eller behandlingsintolerance, under forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel. BEMÆRK: Stabil eller responsiv sygdom på anti-PD-1/L1-L2-behandling (uden samtidig cytotoksisk behandling) er tilladt.
• Vægttab ≥5 % under tidligere anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-holdig behandling (fra tidspunktet for påbegyndelse af en sådan behandling til seneste dosis).
• Forudgående terapi, der kombinerer anti-angiogenesemiddel med cytotoksiske midler. BEMÆRK: Forudgående anti-angiogenese-terapi med et enkelt middel (f.eks. ramucirumab monoterapi) er tilladt.
• Patienter kendt for at være HIV-positive.
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Tidligere alvorlige allergiske reaktioner over for et monoklonalt antistof eller overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 3 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere.
• Anden aktiv malignitet, som kræver aktuel behandling, og som efter undersøgelsesstedets vurdering sandsynligvis vil interferere med evaluering af sygdomsvurdering. BEMÆRK: Fortsættelse af hormonbehandling er tilladt.
• Patienter med kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen beviser af nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, som efter investigators mening udgør en uacceptabel høj risiko, når den kombineres med undersøgelsesbehandling, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Alvorligt nedsat lungefunktion
  • Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
  • Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN (BEMÆRK: Optimal glykæmisk kontrol bør opnås, før forsøgsbehandling påbegyndes.)
  • Betydelig underliggende leversygdom såsom svær cirrose eller nedsat leverfunktion
  • Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi før behandlingsstart.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• I øjeblikket ukontrolleret hyper/hypothyroidisme eller hyper/hypocortisme, hvis de efter investigatorens mening udgør en uacceptabel høj risiko, når de kombineres med undersøgelsesbehandling.
• Modtog levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før registrering. BEMÆRK: Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Tidligere pancreatitis, der var symptomatisk eller krævede medicinsk intervention ≤ 6 måneder før registrering (kendt toksicitet af pembrolizumab).
• Tidligere enteritis, der var symptomatisk eller krævede medicinsk intervention ≤ 6 måneder før registrering (kendt toksicitet af pembrolizumab).
• Eksisterende motorisk eller sensorisk neurotoksicitet grad 3 eller højere.
• For patienter, der modtog palliativ RT, må der ikke være tegn på sygdomsprogression på kliniske eller billeddiagnostiske undersøgelser i mindst to uger før første dosis af behandlingen.
• Parenterale eller orale kortikosteroider inden for de sidste to uger før start af undersøgelsesbehandling.
• Tidligere fast organ eller allogen transplantation.