Uusi sekvensoitu immunoterapia antiangiogeneesillä ja kemoterapialla pitkälle edenneessä gastroesofageaalisessa adenokarsinoomassa (SEQUEL)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen ennen rekisteröintiä. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon annettuun suostumukseen tai hankkia erikseen.
• Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
• ECOG Performance Status (PS) 0-1 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. HUOMAA: 0-3 päivän sisällä ennen odotettua C1D1:tä ECOG PS:n on oltava 0-1.

• Kasvainkudos on otettava biopsiasta, joka on suoritettu joko (a) ennen rekisteröintiä tai (b) ennen C1D1:tä, kuten alla on kuvattu.

  • Ennen rekisteröintiä: jos biopsia tehtiin ennen rekisteröintiä eikä systeemistä syövän vastaista hoitoa ole annettu koepalakeräyksen ja C1D1:n välillä, osa kyseisestä kudoksesta tarvitaan korrelatiiviseen analyysiin, ja se on tunnistettava seulonnan aikana ja lähetettävä rekisteröinnin jälkeen. Tässä tilanteessa kudosta uudesta biopsiasta ei tarvita.
  • Ennen C1D1:tä: Kaikilta muilta koehenkilöiltä vaaditaan uusi biopsia ennen C1D1:tä (tutkimusbiopsia) kudoksen saamiseksi.
  • HUOMAA: Jos kudosta ei saada kummallakaan edellä mainituista tavoista (esim. kliinisesti vasta-aiheinen), koehenkilö ei ole kelvollinen osallistumaan tutkimukseen.

• Halukkuus toimittaa kudos- ja verinäytteitä korrelatiivista tutkimusta varten ja pahanlaatuisen leesion esiintyminen, joka voidaan toistaa biopsialla tutkimusprotokollan aikana (esim. primaarinen kasvain, johon EGD pääsee käsiksi).

  --HUOMAA: Ilmoittautuminen rinnakkaiseen biopsiaprotokollaan, jos se on avoinna ilmoittautumista varten, vaaditaan. Rinnakkaisbiopsiaprotokolla, jonka otsikko on: "Tuumoribiologian tutkiminen potilailla, joilla on metastaattinen ruokatorven ja mahasyöpä (biovarastoprotokolla tulevaa kudosten keräämistä varten)".

• PD-L1-tulokset vaaditaan, jos saatavilla. Jos PD-L1-testiä ei ole tehty, se tulee tilata perushoitona ennen C1D1:tä. PD-L1-testaus on suoritettava CLIA-sertifioidussa laboratoriossa käyttämällä Dako 22C3 -vasta-ainetta.
• Histologisesti tai sytologisesti todistettu mahalaukun adenokarsinooma tai GEJ.
• Metastaattinen, uusiutuva tai paikallisesti edennyt ei-leikkaussairaus.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan
• Ehdokas pembrolitsumabille, ramusirumabille ja paklitakselille

• Osoita riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti. Kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. HUOMAA: Laboratoriot on myös hankittava 10 päivän sisällä ennen C1D1-hoitoa.

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 100/mm3
  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 8,5 g/dl ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta
  • Verihiutaleet ≥ 100 000 / mcl
  • Kreatiniini TAI Laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl:n laskemiseen voidaan käyttää laitoksen standardia) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI ≥ 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI Suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN TAI kokonaisbilirubiini ≤ 2 x ULN, jos maksametastaaseja on (potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, ovat sallittuja)
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN TAI ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
  • Albumiini > 2,5 g/dl
• Halukkuus toimittaa kudos- ja verinäytteitä korrelatiivista tutkimusta varten. HUOMAUTUS: Ilmoittautuminen rinnakkaiseen biopsiaprotokollaan, jos se on avoinna ilmoittautumista varten, vaaditaan. Rinnakkaisbiopsiaprotokolla, jonka otsikko on: "Tuumoribiologian tutkiminen potilailla, joilla on metastaattinen ruokatorven ja mahasyöpä (biovarastoprotokolla tulevaa kudosten keräämistä varten)".
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. HUOMAA: Naisia ​​pidetään hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jos he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on oltava valmiita pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta (naiset)/ennen C1D1:tä (miehet) 120 päivään hoidon lopettamisen jälkeen. Katso pöytäkirjasta ehkäisyvaihtoehdot.
• Halukkuus palata ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta (merkittävä ramusirumabille).

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä (ramusirumabin kannalta merkityksellinen):

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Friderician kaavalla) > 470 ms.
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli >250 ms.
  • Oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon hypokalemia lisääntymisestä huolimatta, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema. HUOMAUTUS: Tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöriskiä, ​​kuten samanaikainen lääkitys, voivat vaatia tehostettua seurantaa yhdistelmähoidon aikana (katso kohta 7).
  • Potilaalla on ollut valtimotromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai epästabiili angina pectoris, 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta.
  • Potilaalla on hallitsematon tai huonosti hallinnassa oleva hypertensio (>160 mmHg systolinen tai > 100 mmHg diastolinen > 4 viikkoa) huolimatta tavanomaisesta lääketieteellisestä hoidosta.
• Potilaalla on esiintynyt asteen 3–4 maha-suolikanavan verenvuotoa 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta (merkittävä ramusirumabille).
• Kirroosi, jonka taso on Child-Pugh B (tai pahempi) tai kirroosi (mikä tahansa aste) ja anamneesissa maksan enkefalopatia tai kliinisesti merkittävä kirroosista johtuva askites. Kliinisesti merkityksellinen askites määritellään maksakirroosista johtuvaksi askitekseksi, joka vaatii diureetteja tai paracenteesia (merkittävä ramusirumabille).
• Mikä tahansa hemoptyysi (määritelty kirkkaan punaiseksi vereksi tai ≥ 1/2 teelusikallista) 2 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta tai radiologisesti todistettu kasvaimen sisäisestä kavitaatiosta tai radiologisesti dokumentoitu näyttö suuresta verisuonen invaasiosta tai syövän koteloitumisesta (merkittävä ramusirumabille ).
• Potilaalla on aiemmin ollut maha-suolikanavan perforaatio/fisteli (6 kuukauden sisällä ensimmäisestä protokollahoidon annoksesta) tai perforaation riskitekijöitä (merkittävä ramusirumabille).
• Potilaalla on vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta (merkittävä ramusirumabiin).
• Potilaalle on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta. Potilaalla on valinnainen tai suunniteltu suuri leikkaus, joka suoritetaan kliinisen tutkimuksen aikana (koskee ramusirumabia).
• Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. HUOMAA: Inhaloitavat steroidit tai steroidi-injektiot nivelsairauksiin ovat sallittuja.
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Taudin eteneminen RECIST v1.1:n tai irRECISTin mukaan tai hoidon intoleranssi aiemman anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-ainehoidon aikana. HUOMAA: Stabiili tai vasteellinen sairaus anti-PD-1/L1-L2-hoidolla (ilman samanaikaista sytotoksista hoitoa) on sallittu.
• Painonpudotus ≥5 % aikaisemman anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-pitoisen hoidon aikana (sellaisen hoidon aloittamisesta viimeisimpään annokseen).
• Aikaisempi hoito, jossa on yhdistetty angiogeneesiä estävä aine sytotoksisiin aineisiin. HUOMAA: Aiempi yhden aineen angiogeneesihoito (esim. ramusirumabimonoterapia) on sallittu.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Aiempi vakava allerginen reaktio monoklonaaliselle vasta-aineelle tai yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
• Hänellä on ollut syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine (mAb) 3 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1 tai hän ei ole toipunut (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) yli 3 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii nykyistä hoitoa ja joka tutkimuspaikan tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsee taudin arvioinnin arviointia. HUOMAA: Hormonihoitojen jatkaminen on sallittua.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat vakaita (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusia tai laajenevia aivometastaaseja, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaa liian suuren riskin yhdistettynä tutkimushoitoon, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Epästabiili angina pectoris
  • Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta
  • Tunnettu aktiivisen tuberkuloosin (Bacillus Tuberculosis) historia
  • Hallitsematon diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosipitoisuuden ollessa > 1,5 x ULN (HUOMAA: Optimaalinen glykeeminen hallinta on saavutettava ennen koehoidon aloittamista.)
  • Merkittävä taustalla oleva maksasairaus, kuten vaikea kirroosi tai maksan vajaatoiminta
  • Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa ennen hoidon aloittamista.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Tällä hetkellä hallitsematon hyper/hypotyreoosi tai hyper/hypokortismi, jos ne muodostavat tutkijan mielestä liian suuren riskin yhdistettynä tutkimushoitoon.
• Saatu elävä rokote tai elävä heikennetty rokote 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. HUOMAA: Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Aikaisempi haimatulehdus, joka oli oireellinen tai vaati lääketieteellistä toimenpiteitä ≤ 6 kuukautta ennen rekisteröintiä (pembrolitsumabin tunnettu toksisuus).
• Aiempi enteriitti, joka oli oireellinen tai vaati lääketieteellistä toimenpiteitä ≤ 6 kuukautta ennen rekisteröintiä (pembrolitsumabin tunnettu toksisuus).
• Aiempi motorinen tai sensorinen neurotoksisuusaste 3 tai korkeampi.
• Potilailla, jotka ovat saaneet palliatiivista RT-hoitoa, kliinisissä tai kuvantamistutkimuksissa ei saa olla merkkejä taudin etenemisestä vähintään kahteen viikkoon ennen ensimmäistä hoitoannosta.
• Parenteraaliset tai oraaliset kortikosteroidit viimeisen kahden viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen siirto.