Nowatorska immunoterapia sekwencyjna z antyangiogenezą i chemioterapią w zaawansowanym gruczolakoraku żołądkowo-przełykowym (SEQUEL)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Stan wydajności ECOG (PS) 0-1 w ciągu 28 dni przed rejestracją. UWAGA: W ciągu 0-3 dni przed spodziewanym C1D1, ECOG PS musi wynosić 0-1.

• Tkankę guza należy pobrać z biopsji wykonanej (a) przed rejestracją lub (b) przed C1D1, jak opisano poniżej.

  • Przed rejestracją: jeśli przed rejestracją wykonano biopsję, a między pobraniem biopsji a C1D1 nie zastosowano ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego w odstępach czasowych, część tej tkanki jest wymagana do analizy korelacyjnej i musi zostać zidentyfikowana podczas badań przesiewowych i wysłana po rejestracji. W tej sytuacji nie jest wymagana tkanka z nowej biopsji.
  • Przed C1D1: W przypadku wszystkich innych pacjentów wymagana jest nowa biopsja przed C1D1 (biopsja badawcza) w celu uzyskania tkanki.
  • UWAGA: Jeśli tkanki nie można uzyskać żadnym z powyższych sposobów (np. istnieją przeciwwskazania kliniczne), uczestnik nie kwalifikuje się do udziału w badaniu.

• Chęć dostarczenia próbek tkanek i krwi do celów badań korelacyjnych i obecność zmiany złośliwej, która może zostać powtórzona w ramach protokołu badania (np. guz pierwotny, do którego można uzyskać dostęp za pomocą EGD).

  --UWAGA: Wymagana jest rejestracja w protokole biopsji równoległej, jeśli jest otwarta do rejestracji. Protokół biopsji równoległej pt.: „Poznanie biologii nowotworu u pacjentów z przerzutowym rakiem przełyku i żołądka (protokół biorepozytorium do prospektywnego pobrania tkanek)”.

• Wymagane są wyniki PD-L1, jeśli są dostępne. Jeśli nie wykonano badania PD-L1, należy je zlecić jako standardowe postępowanie przed C1D1. Test PD-L1 musi być wykonany przez laboratorium certyfikowane przez CLIA przy użyciu przeciwciała Dako 22C3.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak żołądka lub GEJ.
• Choroba przerzutowa, nawracająca lub miejscowo zaawansowana nieoperacyjna.
• Mierzalna choroba według RECIST v1.1
• Kandydat na pembrolizumab, ramucyrumab i paklitaksel

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją. UWAGA: Badania laboratoryjne należy również uzyskać w ciągu 10 dni przed leczeniem C1D1.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1100/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dl bez transfuzji lub uzależnienia od EPO
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Kreatynina LUB obliczony klirens kreatyniny (można zastosować instytucjonalny standard obliczania CrCl) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB ≥ 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN LUB bilirubina całkowita ≤ 2 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby (dopuszcza się pacjentów z zespołem Gilberta)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Albumina > 2,5 g/dl
• Gotowość do dostarczenia próbek tkanek i krwi do celów badań porównawczych. UWAGA: Wymagana jest rejestracja w protokole biopsji równoległej, jeśli jest otwarta do rejestracji. Protokół biopsji równoległej pt.: „Poznanie biologii nowotworu u pacjentów z przerzutowym rakiem przełyku i żołądka (protokół biorepozytorium do prospektywnego pobrania tkanek)”.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego lub stosowania 2 form skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody (kobiety)/przed C1D1 (mężczyźni) do 120 dni po zakończeniu leczenia. Zobacz protokół dotyczący opcji antykoncepcji.
• Gotowość do powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji

Kryteria wyłączenia:

• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana przez leki, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek objawy klinicznie czynnej choroby śródmiąższowej płuc (istotne dla ramucyrumabu) w wywiadzie.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych (istotne dla ramucyrumabu):

  • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc na podstawie wzoru Fridericia) > 470 ms.
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, odstęp PR >250 ms.
  • Objawowa niewydolność serca, niekontrolowana hipokaliemia pomimo nasycenia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia. UWAGA: Czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko arytmii, takie jak jednocześnie stosowane leki, mogą wymagać wzmożonego monitorowania podczas terapii skojarzonej (patrz rozdział 7).
  • U pacjenta wystąpiły jakiekolwiek tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dusznica bolesna, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia.
  • Pacjent ma niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (>160 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe przez >4 tygodnie) pomimo standardowego postępowania medycznego.
• U pacjenta wystąpiło jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem (dotyczy ramucyrumabu).
• Marskość na poziomie Child-Pugh B (lub gorzej) lub marskość wątroby (dowolnego stopnia) i encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości wątroby. Klinicznie znaczące wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające zastosowania leków moczopędnych lub paracentezy (dotyczy ramucyrumabu).
• Jakiekolwiek krwioplucie (definiowane jako jaskrawoczerwona krew lub ≥ 1/2 łyżeczki do herbaty) w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia lub z radiograficznymi dowodami kawitacji wewnątrz guza lub z udokumentowanymi radiologicznie dowodami naciekania lub otoczki dużych naczyń krwionośnych przez nowotwór (istotne dla ramucyrumabu) ).
• U pacjenta występowała w wywiadzie perforacja/przetoka przewodu pokarmowego (w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki protokołu leczenia) lub czynniki ryzyka perforacji (istotne dla ramucyrumabu).
• Pacjent ma poważną lub niegojącą się ranę, owrzodzenie lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii zgodnej z protokołem (dotyczy ramucyrumabu).
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii według protokołu przed pierwszą dawką terapii według protokołu. Pacjent ma planowaną lub zaplanowaną dużą operację do wykonania w trakcie badania klinicznego (dotyczy ramucyrumabu).
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. UWAGA: Dozwolone są sterydy wziewne lub zastrzyki sterydowe w przypadku chorób stawów.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Progresja choroby zgodnie z RECIST v1.1 lub irRECIST lub nietolerancja leczenia podczas wcześniejszej terapii lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2. UWAGA: Dozwolona jest stabilizacja lub odpowiedź choroby na terapię anty-PD-1/L1-L2 (bez równoczesnej terapii cytotoksycznej).
• Utrata masy ciała ≥5% podczas wcześniejszej terapii anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 (od momentu rozpoczęcia takiej terapii do ostatniej dawki).
• Wcześniejsza terapia łącząca środek przeciw angiogenezie ze środkiem (środkami) cytotoksycznymi. UWAGA: Dozwolona jest wcześniejsza terapia jednolekowa przeciw angiogenezie (np. monoterapia ramucyrumabem).
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV.
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Wcześniejsze ciężkie reakcje alergiczne na przeciwciało monoklonalne lub nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 3 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej.
• Inny aktywny nowotwór złośliwy, który wymaga bieżącego leczenia i który w opinii badacza ośrodka może zakłócać ocenę choroby. UWAGA: Dozwolona jest kontynuacja terapii hormonalnej.
• Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, która w opinii badacza stwarza niedopuszczalnie wysokie ryzyko w połączeniu z badanym leczeniem, w tym między innymi:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Poważnie upośledzona czynność płuc
  • Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN (UWAGA: Optymalną kontrolę glikemii należy osiągnąć przed rozpoczęciem terapii próbnej).
  • Istotna podstawowa choroba wątroby, taka jak ciężka marskość wątroby lub zaburzenia czynności wątroby
  • Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Ma czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego przed rozpoczęciem terapii.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Obecnie niekontrolowana nadczynność/niedoczynność tarczycy lub hiper/niedoczynność tarczycy, jeśli w opinii badacza stwarzają niedopuszczalnie wysokie ryzyko w połączeniu z badanym leczeniem.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed rejestracją. UWAGA: Podawanie zabitych szczepionek jest dozwolone.
• Wcześniejsze zapalenie trzustki, które było objawowe lub wymagało interwencji medycznej ≤ 6 miesięcy przed rejestracją (znana toksyczność pembrolizumabu).
• Wcześniejsze zapalenie jelit, które było objawowe lub wymagało interwencji medycznej ≤ 6 miesięcy przed rejestracją (znana toksyczność pembrolizumabu).
• Istniejąca wcześniej neurotoksyczność ruchowa lub czuciowa stopnia 3 lub wyższego.
• W przypadku pacjentów, którzy otrzymali paliatywną RT, badania kliniczne lub obrazowe nie mogą wykazywać progresji choroby przez co najmniej dwa tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leczenia.
• Kortykosteroidy podawane pozajelitowo lub doustnie w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Przebyty przeszczep narządu miąższowego lub allogeniczny.